《Vaccine》：Safety, immunogenicity, and lot consistency of a 13-valent pneumococcal conjugate vaccine in Chinese children aged 2–5 years: A phase III study
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肺炎球菌疫苗在2-5岁中国儿童中的安全性、免疫原性和批次一致性研究显示，三种生产批次的PCV13均达到等效标准，安全性良好，支持扩大应用并助力全球供应。
李伟石|陈静静|李红|严雪梅|沈芳|赖欣|袁琳|莫毅
中国广西壮族自治区疾病预防控制中心，南宁
摘要
背景
肺炎球菌结合疫苗显著降低了5岁以下儿童肺炎球菌疾病的全球发病率和死亡率，但供应仍存在限制。我们评估了针对2-5岁中国儿童的破伤风类毒素结合13价肺炎球菌结合疫苗（PCV13）的安全性、免疫原性和批间一致性。
方法
在这项随机、III期研究中，共有1800名2-5岁的健康儿童被纳入研究，并以1:1:1的比例随机分配接受三种不同生产批次的PCV13单剂接种。在接种后30天内评估安全性及不良反应，180天内评估严重不良事件（SAEs）。通过ELISA检测血清型特异性IgG浓度来评估免疫原性。主要目标是基于预定义的等效标准（几何平均浓度GMC比率）证明批间一致性；血清阳性和安全性结果是次要终点。
结果
达到了预定的主要目标：所有13种疫苗血清型的配对血清型特异性IgG几何平均比率（GMRs）均落在预定义的等效范围内（0.5–2.0）。接种后30天，12种血清型的血清阳性率（IgG ≥0.35 μg/mL）达到99%以上，血清型3为85.6–88.3%。观察到的局部和全身反应大多为轻度或中度，并且在各组中发生率相似；与接种相关的严重不良事件和自发性不良事件的发生率较低。
结论
这种破伤风类毒素结合PCV13满足了批间生产一致性的预设标准，在2-5岁儿童中表现出良好的免疫原性和安全性，支持其在该年龄段的许可使用。该疫苗有助于加强全球肺炎球菌结合疫苗的供应，特别是在儿科疫苗接种需求未得到满足的地区。
引言
由肺炎链球菌引起的肺炎球菌疾病仍然是全球婴儿和幼儿发病率和死亡率的主要原因。在疫苗问世之前，估计每年约有100万儿童死于肺炎球菌感染[1]。尽管肺炎球菌结合疫苗已广泛使用，但最新数据显示，2015年仍有约29.4万名5岁以下儿童死于肺炎球菌疾病，其中大多数死亡发生在低收入和中等收入国家，这些国家的疫苗可及性有限，医疗基础设施、营养状况和社会经济条件加剧了疾病负担[2]、[3]。婴儿和幼儿特别容易感染侵袭性肺炎球菌疾病，这些疾病可表现为细菌性肺炎、脑膜炎、菌血症或败血症。即使能够获得医疗护理，这些感染仍可能导致严重的并发症、长期后遗症甚至死亡，尤其是在生命最初的两年内，此时母体抗体保护作用减弱，适应性免疫系统仍在发育[4]。肺炎球菌疫苗是减少这一负担的关键干预措施。
肺炎球菌荚膜多糖被确定为保护性抗原，促使了多糖疫苗的开发，1977年推出了14价疫苗，1983年推出了23价疫苗；然而，这些疫苗在婴儿体内依赖T细胞反应，免疫原性较差[5]、[6]。为克服这些缺陷，开发了7价肺炎球菌多糖-蛋白结合疫苗PREVNAR?，针对最常见的7种致病肺炎球菌类型：4、6B、9V、14、18C、19F和23F[7]。随后，该疫苗被10价和13价疫苗取代，分别增加了1、5和7F血清型[5]。肺炎球菌结合疫苗在临床试验和实际应用中显示出高度有效性，其对侵袭性疾病的保护效果因疫苗类型和血清型而异，范围为75%至97%[8]、[9]、[10]、[11]、[12]。大规模接种减少了接种儿童的肺炎球菌疾病、肺炎和全因死亡率，同时也为未接种疫苗的人群提供了群体保护。2000年至2015年间，5岁以下儿童的肺炎球菌相关死亡人数下降了51%[3]。尽管取得了这些成就，但在全球PCV供应和可负担性方面仍存在挑战。截至2024年，194个WHO成员国中有162个为其所有新生儿提供了PCV接种，但最后一剂PCV的全球覆盖率仅为67%[3]。联合国儿童基金会及其合作伙伴于2009年启动了“市场促进计划”（AMC），以确保低收入和中等收入国家的可持续供应和可负担性[13]。持续增加制造商的数量对于满足长期全球需求至关重要。
为了满足这些供应需求，云南玉溪的玉溪沃尔瓦克斯生物技术有限公司（Yuxi Walvax Biotechnology Co. Ltd.）开发了一种13价肺炎球菌结合疫苗（PCV13），使用破伤风类毒素作为载体蛋白，并添加了磷酸铝作为佐剂。临床开发包括在中国和国际上进行的多个I期至III期试验，共招募了约17,000名参与者，主要是6周至5岁的婴儿和幼儿。结果一致显示该疫苗具有良好的免疫原性和安全性，未发现新的安全问题[14]。基于I期和确认性III期试验的数据，PCV13于2019年12月在中国获得批准，适用于6周至5岁的儿童，产品标签中规定了相应的剂量方案。在常规使用中，肺炎球菌结合疫苗作为婴儿初级免疫系列接种，包括婴儿期接种的三剂（通常在2个月、4个月和6个月大时），并在第二年接种加强剂。对于未完成初级免疫系列的2-5岁儿童，建议接种一剂补种疫苗。
作为上市后的监管要求，本研究评估了2-5岁健康儿童接种单剂PCV13的安全性、不良反应和免疫原性，并评估了三个连续生产批次的批间生产一致性。
研究设计
这项III期、随机、双盲、批间一致性试验在中国广西全州县进行。试验方案获得了广西壮族自治区疾病预防控制中心（CDC）伦理委员会的批准，研究符合《赫尔辛基宣言》、2020年良好临床实践规范及相关中国法规。在招募前已从父母或法定监护人处获得书面知情同意。
结果
2022年9月21日至10月31日期间，共有1800名儿童被纳入研究，平均分配到600个疫苗组中接受接种。研究人群的人口统计信息见表1；各组在年龄、性别或种族方面没有显著差异。平均年龄为3.7岁，男性（924人）略多于女性（875人），但这种差异在各组间分布均匀。
讨论
本研究的主要目标已实现：成功证明了批间免疫原性的一致性，接种后30天时，所有13种肺炎球菌血清型的血清型特异性IgG GMC比率均落在预定义的等效范围内（0.5–2.0）。所有三个连续生产批次均引发了强烈的免疫反应，13种血清型中有12种的血清保护性抗体水平（IgG ≥0.35 μg/mL）达到99%以上。
作者贡献
莫毅和李伟石（广西CDC）组织并实施了这项临床研究。袁琳负责研究设计并指导临床实施。陈静静（Walvax）参与研究设计、协调研究操作并协助数据分析。李红负责血清学检测。严雪梅和沈芳（Walvax）参与质量管理。陈静静和赖欣（Walvax）协助研究操作协调。所有作者均参与了数据分析。
作者贡献声明
李伟石：监督、研究实施。陈静静：撰写 – 审稿与编辑、初稿撰写、项目管理、正式分析。李红：方法学、数据管理。严雪梅：数据验证。沈芳：数据验证。赖欣：项目管理、数据验证。袁琳：撰写 – 审稿与编辑、监督、概念构思。莫毅：监督、项目管理、研究实施、资金筹集。
资助
本研究由广西适宜医疗和健康技术发展与推广项目（项目编号：S2023055）资助。
利益冲突声明
作者声明以下可能构成潜在利益冲突的财务利益/个人关系：袁琳、陈静静、严雪梅、沈芳和赖欣是玉溪沃尔瓦克斯生物技术有限公司（Walvax Biotechnology Co., Ltd.）的员工，该公司可能对该研究结果有商业利益。其余作者声明没有可能影响研究的财务利益或个人关系。
致谢
我们感谢所有研究参与者、全州县疾病预防控制中心的工作人员，以及Keith Veitch（荷兰阿姆斯特丹的keithveitch communications）和Min Ji（中国上海的上海泽润生物技术有限公司）在稿件编辑方面提供的帮助。
