孕期环境暴露新发现：母体妊娠早期二氧化硫(SO2)暴露与子代先天性肢体缺陷风险的剂量反应关系及个体特征修饰效应分析

《Scientific Reports》：Maternal exposure to ambient air pollution and risk of congenital limb defects in offspring

【编辑推荐】为阐明母体围受孕期空气污染物暴露与子代先天性肢体缺陷(CLDs)的关联，本研究基于武汉出生队列（n=510,550）开展人群研究。结果显示：妊娠首三个月SO2暴露每增加10μg/m3，CLDs总体风险显著提升（aOR=1.033-1.043），尤其对多指畸形和肢体缩短亚型影响显著，且职业、季节等个体特征具有修饰效应。该研究为环境致畸机制提供流行病学证据，对制定孕期污染防护策略具有重要意义。

　　

当生命的萌芽在母体中悄然生长时，外界环境的细微变化可能对胎儿发育产生深远影响。先天性肢体缺陷（Congenital Limb Defects, CLDs）作为第二常见的出生缺陷类别，其临床表现为肢体骨骼严重发育不全或缺失，主要包括多指畸形（polydactyly）、并指畸形（syndactyly）、肢体缩短（limb shortening）和畸形足（clubfoot）。这些缺陷不仅严重影响儿童运动功能、身心发展和生活质量，还给家庭和社会带来沉重经济负担。然而，约50%的CLDs病例无法找到明确的遗传或染色体异常原因，提示环境暴露可能在其中扮演关键角色。

尽管已有研究提示空气污染物可能是多种不良妊娠结局的风险因素，但关于母体围受孕期（包括孕前和孕早期）空气污染暴露与子代CLDs关联的证据十分有限，且现有研究结论存在不一致性。这些问题包括：多数研究为样本量较小的病例对照设计；多聚焦单一污染物而忽视混合效应；暴露窗口多局限于妊娠2-8周，未能全面覆盖肢芽发育的关键期；对CLDs亚型分析不足；以及社会人口学特征的修饰效应未被充分探讨。

为填补这些研究空白，武汉儿童医院（武汉市妇幼保健院）的研究团队在《Scientific Reports》发表了这项大规模前瞻性人群队列研究。研究基于武汉妇幼健康管理信息系统（WMCHMIS），纳入了2011年1月至2017年9月期间居住在武汉的510,550对母婴数据，其中1,864例婴儿被诊断为CLDs，发病率为3.7/1000。

研究人员通过逆向距离加权法基于孕妇住址评估了个体化的空气污染物（PM_2.5、PM₁₀、SO₂、NO₂、CO、O₃）暴露水平，重点分析了受孕前3个月及受孕后前3个月不同时间窗口的暴露与CLDs风险的关联。研究采用多变量逻辑回归模型调整了母亲年龄、职业、居住地区、产次、婴儿性别、早产和分娩方式等混杂因素。

关键技术方法

研究依托政府建立的武汉妇幼健康管理信息系统进行人群队列构建，确保了数据的完整性和质量。采用21个政府空气质量监测站的每日污染物浓度数据，通过逆向距离加权法进行个体暴露评估。运用多变量逻辑回归分析暴露-反应关系，并通过两污染物模型、分层分析和敏感性分析验证结果的稳健性。

研究结果

空气污染物与CLDs总体风险的关联

研究发现，母亲在受孕后第1个月（OR=1.033，95%CI：1.005-1.062）、第2个月（OR=1.041，95%CI：1.013-1.070）和第3个月（OR=1.043，95%CI：1.015-1.072）的SO₂暴露与CLDs总体风险显著正相关。而PM_2.5、PM₁₀、NO₂、CO或O₃暴露与CLDs风险无显著关联。受孕前3个月的污染物暴露也未显示与CLDs风险相关。

SO₂暴露与CLDs亚型的关联

在亚型分析中，受孕后前三个月SO₂暴露每增加10μg/m3，多指畸形风险增加（第2个月：OR=1.038，95%CI：1.001-1.076；第3个月：OR=1.045，95%CI：1.008-1.083），肢体缩短风险也显著升高（第1个月：OR=1.093，95%CI：1.025-1.166；第2个月：OR=1.095，95%CI：1.027-1.168；第3个月：OR=1.080，95%CI：1.012-1.152）。而并指畸形和畸形足与SO₂暴露无显著关联，仅发现受孕第3个月O₃暴露与并指畸形风险相关。

个体特征的修饰效应

母亲职业对SO₂-CLDs关联有显著修饰作用，专业职业母亲的效应更强（受孕第1个月：OR=1.087；第2个月：OR=1.104；第3个月：OR=1.097）。年龄≤35岁的母亲在温暖季节（4-10月）受孕时风险更高。男性婴儿、早产儿以及农村地区居住者也显示出更高的易感性。

敏感性分析验证稳健性

排除伴有其他先天异常的CLDs病例后，SO₂暴露与CLDs的关联依然稳健。在两污染物模型中，同时调整其他污染物后，SO₂的效应估计值反而增强，表明SO₂的独立效应可能被其他污染物的负混杂所掩盖。

研究结论与意义

该研究首次基于大规模前瞻性队列系统探讨了围受孕期空气污染暴露与CLDs风险的关联，证实了妊娠早期SO₂暴露是CLDs的独立危险因素，特别是对多指畸形和肢体缩短亚型。研究发现的不同个体特征的修饰效应，为识别易感人群提供了重要线索。

这些发现不仅深化了对环境致畸机制的理解，也为制定针对性的孕期环境保护策略提供了科学依据。建议孕妇，特别是具有特定特征（如年轻、专业职业、农村居住等）的易感人群，在妊娠早期加强SO₂暴露防护。未来研究需进一步探索SO₂致畸的生物学机制，为预防先天性肢体缺陷提供更有效的干预措施。