《Bone Research》：The role of the lymphatic system in musculoskeletal system health and disease: research progress and future directions
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这篇综述系统阐述了淋巴系统通过维持免疫稳态、调节炎症反应和参与组织修复，在肌肉骨骼系统健康与疾病中的关键作用。文章重点探讨了淋巴管生成、功能障碍与肌肉骨骼疾病（MSDs）（如骨关节炎（OA）、类风湿关节炎（RA））的关联，并总结了靶向VEGF-C/VEGFR-3等通路的治疗策略，为MSDs的基础研究与临床干预提供了新视角。
淋巴系统作为人体重要的循环和免疫组成部分，近年来被发现在肌肉骨骼系统中扮演着不可或缺的角色。它广泛分布于骨骼肌、关节和骨骼组织中，肩负着维持免疫稳态、调节炎症反应和促进组织修复的重任。这篇综述旨在梳理淋巴系统在肌肉骨骼系统健康和疾病中的研究进展，并展望未来的研究方向。
淋巴管网的结构、生理与功能
淋巴管始于初始淋巴管（其特征性免疫染色标志为PDPN+/α-SMA-），淋巴液由此依次流经中间淋巴管、输入淋巴管、淋巴结、输出淋巴管和淋巴干，最终汇入静脉。初始淋巴管由单层淋巴管内皮细胞（LECs）和不连续的基底膜构成，细胞间通过“按钮状”连接（由VE-钙粘蛋白等构成）和锚丝结构，允许组织液进入形成淋巴液。收集淋巴管（PDPN+/α-SMA+）则具有连续的基底膜和淋巴管肌细胞（LMCs），其管腔内的瓣膜结构防止淋巴液反流。淋巴液的流动依赖于LMCs的收缩（内源性泵）和周围组织的运动（外源性泵）。除了物质运输，淋巴系统更积极参与免疫调节：LECs通过表达趋化因子（如CCL21）主动招募免疫细胞，并在淋巴结中完成免疫监视和应答。
肌肉骨骼系统中淋巴系统的层次结构与功能
在骨骼肌中，淋巴管起源于小静脉，并伴随小动脉分布，形成不包含淋巴窦的三维网络。运动时，伴随动脉血流的增加会促进淋巴流动。在关节中，淋巴管主要分布于滑膜外层，而不存在于内层或关节软骨中。滑膜淋巴管通过其引流功能，清除关节腔中的代谢废物和炎症因子，对维持关节稳态至关重要。当淋巴引流功能障碍时，会导致炎症细胞浸润和炎症因子增加，从而引发关节炎等疾病。长期以来，骨骼内是否存在淋巴管存在争议。近年利用先进成像技术的研究证实，在生理状态下，皮质骨和骨髓腔中确实存在LYVE1阳性的淋巴管，称为骨相关淋巴管（BALVs），它们在骨骼损伤后能够增殖并促进骨再生。同样，近期研究也推翻了成人椎间盘无血管的传统观点，发现在健康椎间盘中存在淋巴管，其功能衰退与椎间盘退变相关。
淋巴管在肌肉骨骼系统疾病中的作用
在类风湿关节炎（RA）中，疾病早期通过VEGF-C/VEGFR-3信号通路上调淋巴管生成，有助于清除炎症介质，暂时缓解炎症。但随着疾病进入慢性期，持续的炎症环境会损害LECs和LMCs，特别是巨噬细胞来源的iNOS诱导产生过量NO，破坏淋巴管收缩功能，导致淋巴引流功能障碍，形成炎症加剧的恶性循环。与之相比，骨关节炎（OA）的淋巴管变化更为复杂。早期OA也存在代偿性淋巴管增生，但随着疾病进展，炎症因子（如TNF-α）和氧化应激等因素会损害淋巴管功能，导致成熟淋巴管数量减少，引流能力下降，关节内炎症介质和软骨降解酶（如MMPs, ADAMTS）积聚，加速关节退变。在复杂淋巴管异常（CLA），如Gorham-Stout病（GSD）中，体细胞突变（如KRAS, PIK3CA）导致RAS/MAPK或PI3K-AKT-mTOR信号通路过度激活，引起异常的淋巴管增生和侵袭，造成骨溶解。在肌肉疾病中，如肌肉缺血时，由CD11b+细胞产生的VEGF-C通过激活VEGFR-3通路诱导淋巴管生成，有助于改善淋巴引流、消除炎症并改善血供。
靶向淋巴管作为肌肉骨骼系统的潜在治疗策略
针对淋巴管的治疗策略旨在恢复或增强其引流功能。在关节疾病中，多种方法已被探索：
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抗TNF治疗：在RA中，抗TNF抗体（如Certolizumab pegol）可恢复淋巴管收缩，改善引流。
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B细胞清除疗法：使用抗CD20单抗（如利妥昔单抗）清除阻塞淋巴结的B-in细胞，恢复淋巴引流。
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VEGF-C/VEGFR-3治疗：在RA模型小鼠中，局部给予AAV-VEGF-C可促进淋巴管生成，改善引流，减轻关节损伤。但在OA中，此策略因成熟淋巴管减少而存在争议。
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iNOS抑制剂：使用iNOS抑制剂（如L-NIL）可减少NO产生，保护淋巴管功能，改善引流。
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蛋白酶体抑制剂：硼替佐米可通过NF-κB信号通路减少炎症，改善OA中的淋巴引流。
在骨骼肌缺血模型中，局部注射VEGF-C可有效增强淋巴引流和静脉回流，减轻炎症。在骨骼疾病中，针对GSD，MEK1/2抑制剂曲美替尼（Trametinib）可抑制过度活跃的KRAS信号，阻止淋巴管异常和骨溶解。对于异位骨化（HO），成纤维细胞生长因子9（FGF9）可通过激活FGFR3信号促进淋巴管形成，从而抑制HO。
当前挑战与未来方向
尽管研究取得了显著进展，但仍面临诸多挑战。我们对淋巴管在不同肌肉骨骼组织（如快肌与慢肌）中的结构功能差异了解尚不全面。在CLA等疾病中，治疗手段仍然有限。技术层面，如何在高精度下区分淋巴管亚型并实时监测其功能是当前瓶颈。未来研究应聚焦于：利用多组学技术和先进成像方法揭示肌肉骨骼系统与淋巴系统的相互作用网络；深入探究淋巴-免疫细胞串扰在炎症性关节病和骨病中的作用；开发针对淋巴管功能重建的基因编辑和细胞疗法，并将基础研究成果转化为有效的临床干预策略。
结论
淋巴系统通过其精细的结构和复杂的功能，深度参与肌肉骨骼系统的生理稳态和疾病进程。从骨骼肌、关节到骨骼和椎间盘，淋巴管的存在和功能不断刷新我们的认知。靶向淋巴管为治疗RA、OA、CLA等多种肌肉骨骼疾病提供了充满希望的新途径。然而，要将这些策略成功应用于临床，仍需要更深入地阐明其作用机制、明确适应症范围并验证长期疗效。
