《Nature Communications》：The ratio of circulatory levels of sphingolipids to steroids predicts asthma exacerbations
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本研究针对哮喘急性发作缺乏有效预测生物标志物的临床难题，通过整合三个哮喘队列长达25年的电子病历与代谢组学数据，开发并验证了一种基于21种鞘脂与类固醇比值（Sphingolipid:Steroid Ratios）的5年预测模型。该模型在发现队列和验证队列中分别达到AUC=0.90和0.89的预测精度，显著优于传统临床指标（如FEV1、IgE和嗜酸性粒细胞计数），为哮喘精准防治提供了低成本、易转化的新策略。
哮喘是全球常见的慢性呼吸道疾病，急性发作不仅导致患者生活质量下降，更是医疗资源消耗的主要原因。尽管吸入性糖皮质激素（ICS）等治疗方案已广泛应用，但如何精准识别高急性发作风险人群仍是临床难题。目前缺乏可靠的生物标志物来预测哮喘急性发作，使得个体化干预措施难以实施。代谢组学技术能够全面捕捉机体代谢状态，反映基因、环境及治疗的整合效应，为哮喘异质性机制研究和生物标志物开发提供了新思路。
在此背景下，研究人员利用三个大型哮喘队列（MGBB-KAS、MGBB-Asthma和MGBB-LLF），结合长达25年的电子病历（EMR）数据和多阶段代谢组学分析，旨在开发一种可临床转化的哮喘急性发作预测模型。研究首先通过非靶向代谢组学筛选哮喘相关通路，进而采用靶向质谱技术定量鞘脂、类固醇和微生物衍生代谢物，最终构建并验证了基于代谢物比值的预测模型。该研究发表于《Nature Communications》，为哮喘风险管理提供了新工具。
关键技术方法
研究基于美国麻省总医院布里格姆生物样本库（MGBB）的2513名哮喘患者数据，整合电子病历与多平台代谢组学分析。非靶向代谢组学使用液相色谱-质谱联用（LC-MS）技术，靶向分析则针对鞘脂（77种）、类固醇（18种）和微生物衍生代谢物（71种）进行定量。通过弹性网络回归（Elastic Net Regression）筛选特征性代谢物比值，并利用Cox比例风险模型评估预测效能。
研究结果
全局代谢组学揭示哮喘相关通路
在MGBB-KAS队列中，154种代谢物与哮喘显著相关（FDR≤0.05），其中46种在MGBB-Asthma队列中验证成功，涉及肌酸代谢、甘氨酸/丝氨酸/苏氨酸代谢、甲硫氨酸/半胱氨酸/牛磺酸代谢及色氨酸代谢等通路。鞘脂和类固醇代谢紊乱尤为突出，且与既往研究一致。
靶向代谢物与哮喘表型关联
靶向分析发现93种代谢物与哮喘诊断、肺功能（FEV1、FVC）、IgE水平和急性发作显著相关。其中，29种鞘脂和17种微生物衍生代谢物与急性发作正相关，而7种类固醇（如硫酸脱氢表雄酮DHEAS、可的松）呈负相关。鞘脂神经酰胺Cer(d18:1/20:1)和鞘磷脂SM(d18:1/14:0)与急性发作关联最强（p<10?6）。
代谢物比值显著提升预测效能
代谢物比值分析显示，鞘脂与类固醇比值（Sphingolipid:Steroid Ratios）与急性发作关联最显著（59.9%的比值通过FDR校正），尤以神经酰胺/鞘磷脂与DHEAS的比值最为突出（p=1.63×10?26–1.63×10?22）。比值模型能更好反映代谢通路间的相互作用，且受性别差异影响较小。
鞘脂-类固醇比值精准预测急性发作
基于21种鞘脂-类固醇比值构建的预测模型，在发现队列（MGBB-KAS）和验证队列（MGBB-LLF）中分别达到AUC=0.90和0.89。单个比值（如Cer(d18:1/20:1)/DHEAS）即可区分高、低风险组，首次急性发作时间差异最高达366天（p<10?9）。该模型显著优于基于临床指标（如FEV1、嗜酸性粒细胞计数）或既往急性发作历史的预测效能。
结论与意义
本研究通过多阶段代谢组学策略，首次系统性验证了鞘脂与类固醇代谢通路在哮喘急性发作中的核心作用，并创新性地提出代谢物比值作为跨通路生物标志物。鞘脂-类固醇比值不仅揭示了炎症脂质信号与内分泌调控的交互机制，更转化为高精度、低成本的临床预测工具。该模型有望指导高风险患者早期干预（如生物制剂应用），推动哮喘管理向精准医学迈进。未来研究可进一步整合多组学数据，拓展比值模型在其他呼吸疾病中的应用。
