髓鞘g比率：模型决定细节

《ASN Neuro》：Myelin g Ratios: The Model Is in the Details

这篇综述批判性地评估了三种基于电子显微镜数据估算髓鞘g比率的数学模型，指出当前广泛使用的经典方法存在内部不一致性，并提出了与轴突-纤维直径线性关系相一致的替代模型。文章强调了数学模型的严谨选择对准确评估白质完整性至关重要，并探讨了非侵入性磁共振成像技术在临床测量g比率的潜力与局限性。

　　

Abstract

在当代髓鞘生物学中，存在一种日益增长的趋势，即优先采用更快、更便捷的方法来评估白质结构，而往往忽视了临床前和临床研究中方法的机制基础。为了应对这种令人担忧的趋势，本文评估了三种基于电子显微镜（EM）数据估算髓鞘g比率的方法。在所研究的数学模型中，有两种与轴突直径对纤维直径图所定义的线性关系一致且等效。而最终模型则是几乎被普遍接受的测量g比率的经典方法。该模型被证明存在内部不一致性，且与轴突-纤维直径关系不符，可能导致关于髓鞘完整性的错误结论。

Introduction

本研究的一个主要目的是简化并整合近期几篇文章的主要结论，使其对细胞生物学家更具相关性和可及性。这些文章反映了对g比率分析不同技术方面的理解演变，并生成了一个分析流程以减少可能导致对主要数据误解的常见错误。此外，本研究还建立了电子显微镜数据定义的g' cline和g_c比率方程与磁共振成像数据产生的聚合体素基g比率方程之间的联系。

1905年发现的从有颌鱼类到哺乳动物所有五个脊椎动物纲中轴突横截面积与其周围髓鞘之间存在线性关系，宣告了外周神经系统纤维束最早且最广泛的定量表征之一。他们的结论后来得到证实，确立了轴突与髓鞘之间面积比的显著恒定性，这种恒定性在超过4亿年的进化过程中得以保守。

Methods

实验使用了来自野生型小鼠视神经的电子显微照片。对来自三只成年小鼠的481个有髓纤维测量值进行了分析，以演示几种计算g比率的方法。统计处理使用GraphPad Prism实施。

Results and Discussion

轴髓单位模型

轴髓单位模型直接源于Donaldson和Hoke的观察以及Rushton的理论分析。该模型简单定义为：轴突直径（D_A）与纤维直径（D_F）直接成正比，比例常数为g比率。

使用数学模型估计群体g比率γ

从主要数据估计γ有几种方法，但为了数学上一致，这些方法必须涉及对描述D_A与D_F关系的线性回归模型的有效变换。

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  方法一（倒数模型）：将线性模型两边除以D_F，得到一个倒数函数，其渐近线提供了γ的估计值。
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  方法二（校正线性回归模型）：从D_A值中减去Y轴截距后再除以D_F，定义校正后的g比率（g_c比率），其平均值是γ的估计值。
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  方法三（经典方法）：直接绘制g比率对D_F的关系图，并拟合线性回归等模型。然而，这种方法与主要数据的结构不一致，可能导致错误结论。

反导数检验

通过微积分基本定理进行检验，证明经典方法选择的模型（线性或对数正态）的反导数是二次或非线性方程，与原始的线性D_A-D_F关系不一致，因此应被拒绝。

Y轴截距项的意义

Y轴截距项可能源于测量误差，忽略它（尤其是在小纤维直径情况下）会扭曲g比率值，并在过去60年的许多研究中导致g比率图的曲线性伪影。

神经影像学无创体内估计γ的潜力

基于体素的磁共振成像方法为临床测量g比率带来了希望。校准MRI与电子显微镜测量的g比率至关重要。将Stikov等人开发的MRI模型方程重新排列，表明其符合轴髓单位模型的理论关系。通过将电子显微镜数据逐步转换为面积和体积模拟，证明了电子显微镜和MRI数据之间的数学对应关系。然而，MRI方法的一个显著缺点是受限于体素内单个轴突方向的分辨率，这限制了其在线性白质束中的应用。

Perspectives on Future Development of the Axomyelin Unit Model

轴髓单位模型对髓鞘结间段做了简化假设。然而，连续切片电子显微镜显示中枢神经系统的结间段沿其长度也是呈varicose状的，这可能赋予目前未知的重要生物学特性。未来的大型研究可能需要梳理出更多细节。

Rushton的理论分析承认了对于给定轴突口径的径向髓鞘厚度的不规则性，但评估了这种方差对神经功能的影响可能很小。最近一项针对中枢神经系统的类似理论分析表明，最佳g比率约为0.77，与外周神经系统显著不同。

Summary

本研究期望未来的g比率分析能够从应用图中A-C所示的方法中受益，同时避免图中D所强调的、在文献中持续了大约一个世纪的潜在伪影。这些伪影源于开发和应用与主要数据结构不一致的数学模型。

回过头来看，对Donaldson和Hoke的原始数据使用当代g' cline方法进行的重新分析，与1905年的发现相符，并强调了在外周神经系统中，轴突与纤维直径的关系是恒定的，且独立于纤维直径，这一发现在五个髓鞘形成的脊椎动物纲中跨越了4亿年的进化过程。现在一个主要的任务是确定这种恒定性在中枢神经系统中是否也可能成立。

最后，g比率测量向临床应用发展的势头已达到关键阶段。相应地，确保MRI与电子显微镜测量的髓鞘g比率的校准能够最大限度地减少伪影也同等重要，无论该技术能否应用于中枢神经系统的所有白质束，还是只能应用于那些具有均匀纤维取向的白质束。