《Ageing Research Reviews》：Evaluating Senescence-Targeted Approaches in Alzheimer’s Disease: What We Know and What Lies Ahead
编辑推荐：
阿尔茨海默病（AD）的病理机制与衰老相关细胞分泌表型（SASP）密切相关，导致神经炎症和认知衰退。靶向清除衰老细胞的Senolytics（如达沙替尼、槲皮素等）在动物模型中显示出缓解神经炎症、改善认知和 synaptic 标记的效果。尽管早期临床试验证实了安全性和可行性，但中枢神经系统的药物递送、剂量优化及长期安全性仍为挑战。未来需开发中枢靶向Senolytics及联合生物标志物指导的个性化治疗，以实现AD的机制性治疗。
普拉蒂克·普拉尚特·多希（Pratik Prashant Doshi）| 萨克希·海曼特·德萨莱（Sakshee Hemant Desale）| 阿尔蒂·阿肖克·库塔莱（Aarti Ashok Khutale）| 萨尔韦什·萨巴拉辛南（Sarvesh Sabarathinam）| 斯瓦蒂·苏雷什（Swathi Suresh）
印度浦那皮姆普里（Pimpri）D.Y.帕蒂尔药学科学与研究所（Dr. D.Y. Patil Institute of Pharmaceutical Sciences and Research），邮编411018
摘要
阿尔茨海默病（AD）是一种进行性且不可逆的神经退行性疾病，是全球最常见的痴呆症类型。尽管淀粉样蛋白-β（Aβ）和tau蛋白的病理变化一直是治疗的重点，但越来越多的证据表明，与衰老相关的细胞衰老在AD的发病机制中起着核心作用。在衰老和阿尔茨海默病患者的大脑中，衰老的神经元、星形胶质细胞、小胶质细胞和内皮细胞会积累，并表现出一种与衰老相关的分泌表型，其特征是持续释放促炎性和神经毒性因子。这种慢性炎症环境会促进神经退化，干扰突触功能，并导致认知缺陷。
选择性清除衰老细胞的“衰老清除剂”（senolytics）在多种AD的临床前模型中显示出益处，包括减轻神经炎症、改善神经元功能和认知表现。几种衰老清除剂，如达沙替尼（dasatinib）、槲皮素（quercetin）、非瑟汀（fisetin）和纳维托克拉克斯（navitoclax），通过抗凋亡机制来支持衰老细胞的存活。早期的人体研究表明，针对衰老的干预措施是可行的，并且表明与衰老相关的分子变化可能会影响血脑屏障的完整性。临床前研究显示，衰老清除治疗后血脑屏障功能有所恢复；然而，临床应用仍处于早期阶段。
主要挑战包括寻找能够有效穿透中枢神经系统的衰老清除剂、确定最佳剂量方案和治疗计划、在人类群体中生成可靠的长期安全性数据，以及开发用于指导患者选择和临床研究设计的预测性生物标志物。随着衰老清除剂和衰老相关策略的不断发展，它们有望作为现有抗淀粉样蛋白和抗tau蛋白疗法的补充手段，提供多机制的AD治疗途径。本综述综合了目前关于AD中细胞衰老的证据，概述了针对衰老的疗法的机制原理，总结了现有的临床数据，并为将衰老清除剂纳入AD管理提供了未来方向。
引言
阿尔茨海默病（AD）是全球最常见的神经退行性疾病，占痴呆病例的60-70%，对社会和经济造成了巨大负担（“Dementia WWW Document., n.d.”）。该病的特点是进行性的认知衰退、突触功能障碍和神经元丢失，以及特定的神经病理学特征，如细胞外的Aβ斑块、细胞内的过度磷酸化tau蛋白缠结和弥漫性神经炎症（Cummings等人，2024年）。二十年来，治疗研究主要集中在淀粉样蛋白和tau蛋白的生物学机制上；事实上，针对Aβ和tau蛋白的单克隆抗体已经经历了并仍在继续进行大量研发，但临床效果仍然有限且不稳定（Ebell等人，2024年；Kirkland和Tchkonia，2020年）。这一进展促使科学界重新关注衰老作为AD发病机制的根本驱动因素。如今，衰老被认为是AD的最高风险因素，而细胞衰老已成为连接衰老与神经退化的关键生物学过程（Kritsilis等人，2018年）。细胞衰老被定义为一种稳定的细胞周期停滞状态，伴随着代谢活动、染色质重塑以及一种复杂的促炎性和组织重塑分泌组的分泌（称为衰老相关分泌表型，SASP）（Coppé等人，2010年）。虽然最初被认为是具有保护作用的肿瘤抑制机制，但衰老细胞的慢性积累会导致包括中枢神经系统在内的多个器官的功能障碍和炎症（Coppé等人，2010年；Zhu等人，2024年）。在衰老和阿尔茨海默病患者的大脑中，神经元、星形胶质细胞、小胶质细胞和少突胶质细胞前体细胞都出现了衰老现象。衰老的脑细胞会失去正常的生理功能，引发炎症信号传导，破坏神经血管耦合，并破坏突触完整性（Zhu等人，2024年）。SASP因子如白细胞介素-1β（IL-1β）、白细胞介素-6（IL-6）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、基质金属蛋白酶（MMPs）和活性氧（ROS）会加剧神经炎症，促进tau蛋白的过度磷酸化和Aβ蛋白的积累。这些变化形成了一个自我持续的退化循环，加速了认知衰退（Coppé等人，2010年；Zhu等人，2024年）。新兴的研究表明，使用衰老清除剂选择性地清除衰老细胞可能逆转或减轻AD的病理变化。包括达沙替尼、槲皮素、非瑟汀和纳维托克拉克斯在内的衰老清除剂通过抑制衰老细胞的抗凋亡通路（如B细胞淋巴瘤2（BCL-2）家族蛋白和PI3K-AKT信号通路）来清除这些细胞，从而消除其生存优势并重新激活内在的凋亡通路（Ijima等人，2022年；Kirkland和Tchkonia，2020年）。在多种AD的临床前模型中，衰老清除剂减少了神经炎症，恢复了认知功能和突触标志物（Zhang等人，2019年；Zhu等人，2024年）。初步的人体研究表明这种方法具有一定的疗效和适度的短期安全性，但支持这些结论的证据仍然有限（Shafqat等人，2023年）。鉴于人口老龄化以及单一靶向治疗的疗效不佳，衰老清除疗法可能代表了一种向多机制疾病修饰方向转变的范式。
本综述将概述AD中细胞衰老的现有知识，介绍关键的衰老清除方法，评估现有的临床证据，并讨论将衰老清除疗法纳入AD患者护理的未来方向和转化挑战。
部分内容
细胞衰老与阿尔茨海默病发病机制之间的相互作用
越来越多的研究表明，细胞衰老不仅是衰老过程中的一个伴随现象，也是AD病理学的一个生物学因素。神经元和胶质细胞中的衰老会破坏体内平衡，刺激神经炎症，并促进淀粉样蛋白-tau蛋白的病理变化。在评估衰老清除剂在AD中的作用时，必须考虑这些相互关联的机制。
消除细胞衰老：衰老清除剂作为阿尔茨海默病治疗的希望
越来越多的证据表明，细胞衰老是神经退化的重要驱动因素，这使得针对衰老细胞成为一种有吸引力的治疗策略（Kritsilis等人，2018年；Krzystyniak等人，2022年；Robbins等人，2021年；Zhu等人，2024年）。衰老清除剂通过抑制细胞抵抗凋亡的生存通路来杀死衰老细胞，而衰老相关修饰剂则在不引起细胞死亡的情况下改变衰老相关的信号传导。
当前的人体研究进展：衰老清除剂的现状
衰老清除疗法已从临床前模型发展到早期人体试验阶段，标志着向AD干预迈出了有希望的转化步伐。大多数临床衰老清除试验仍处于探索阶段，但小型试点研究和1期安全性试验已经提供了关于其在衰老和认知障碍患者群体中的可行性、药效学和短期耐受性的初步见解。达沙替尼与槲皮素的组合（D+Q）是目前研究最广泛的方案。
未来方向
未来的衰老清除疗法将致力于提高机制精准性、优化中枢神经系统的递送方式，并结合生物标志物进行个性化治疗。尽管第一代衰老清除剂（如达沙替尼、槲皮素和非瑟汀）在临床前研究中显示出疗效，但它们的设计并未针对中枢神经系统进行优化。下一代药物可能会专注于优化针对病理衰老星形胶质细胞的衰老清除剂。结论
通过针对衰老的药物治疗来减缓大脑衰老可能是阿尔茨海默病研究的下一个前沿领域，为衰老生物学与神经退化之间的相互作用提供基于机制的治疗方法。正在进行的早期临床试验（特别是达沙替尼+槲皮素的组合）展示了其减少衰老细胞负荷和调节神经炎症及神经退化的潜力。
作者贡献
所有作者均参与了本手稿的概念讨论。第一作者撰写了初稿。所有作者均审阅并修订了手稿，并批准了最终版本。
资金支持
本研究未获得任何公共、商业或非营利机构的特定资助。
利益冲突声明
作者声明没有已知的可能影响本文工作的财务利益或个人关系。
