《Behavioural Brain Research》："Targeting Neuroinflammation in Ischemic Stroke: The Promise of Phytoconstituents"
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本综述系统阐述了神经炎症在缺血性脑卒中病理机制中的核心作用，并聚焦于40种植物化学成分（1996-2024年）通过调控小胶质细胞极化、抑制NF-κB/NLRP3炎症体信号、减轻氧化应激及保护血脑屏障（BBB）完整性等多靶点机制，在临床前模型中展现出的神经保护潜力。文章指出，尽管这些天然产物具有多效性、安全性高等优势，但其临床转化仍需突破药代动力学研究、递送系统优化及严谨人体试验等瓶颈，为开发高效低毒的卒中治疗新策略提供了重要视角。
缺血性脑卒中（Ischemic Stroke, IS）是全球范围内导致死亡和长期残疾的主要疾病负担之一。其病理过程不仅涉及初始的脑血流中断，更关键的是随之发生的脑缺血-再灌注损伤（cerebral ischemia-reperfusion injury），该过程通过复杂的炎症机制显著放大了神经损伤。当血管阻塞后血流恢复时，氧气和免疫细胞的突然涌入会加剧氧化应激，并引发一系列连锁反应，包括胶质细胞活化、血脑屏障（Blood-Brain Barrier, BBB）破坏以及外周白细胞浸润。尽管这种免疫反应最初是保护性的，但常常失控，导致神经元变性、脑水肿和临床预后恶化。
引言部分阐明了卒中作为一种突发性脑功能紊乱的严重性。缺血性卒中约占所有卒中病例的85%，其发病后的脑损伤发展与体内的炎症反应密切相关。脑血流突然中断会触发大脑内释放多种促炎分子，这些物质开始损害信号免疫细胞和神经元，并吸引中枢神经系统（CNS）外的免疫细胞进入。一旦进入大脑，这些免疫细胞会释放更多的炎症因子，进一步加剧组织损伤，形成“细胞因子风暴”，并破坏BBB的完整性，导致脑水肿和更广泛的炎症。
缺血核心与缺血半暗带
卒中后，受影响脑区域分为缺血核心和缺血半暗带。缺血核心因严重脑血流减少（通常低于正常水平的20%）而迅速发生不可逆的神经元死亡。而围绕核心的缺血半暗带虽血流减少但仍保留部分代谢活性，是治疗干预以挽救神经功能的关键时间窗。
血脑屏障（BBB）的破坏
BBB是分隔循环系统与CNS的特殊结构，由内皮细胞、星形胶质细胞、周细胞等构成的神经血管单元（neurovascular unit）组成。在缺血条件下，BBB因活性氧（Reactive Oxygen Species, ROS）、基质金属蛋白酶（Matrix Metalloproteinases, MMPs，如MMP-9、MMP-2）和炎症细胞因子（如TNF-α, IL-1β）的作用而完整性受损，通透性增加，导致血管源性水肿、外周免疫细胞浸润和炎症加剧。
神经炎症的关键参与者
星形胶质细胞在卒中后被激活，发生反应性胶质增生（astrogliosis），表现为胶质纤维酸性蛋白（GFAP）表达上调，并释放IL-1β、MCP-1等因子，参与胶质瘢痕形成和局部炎症调节。血清GFAP水平可作为神经损伤的生物标志物。
小胶质细胞作为大脑常驻免疫细胞，是缺血损伤的最早响应者。其活化状态通常被简化为促炎的M1表型（产生TNF-α、IL-1β、iNOS）和抗炎/修复的M2表型（产生IL-10、TGF-β），实际是一个动态连续谱。卒中后，小胶质细胞的极化动态对损伤与修复平衡至关重要。
细胞因子与趋化因子网络
关键促炎细胞因子在卒中病理中扮演重要角色：
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TNF-α：在脑脊液中升高，促进组织因子、白细胞黏附分子等表达，加剧炎症。
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IL-1（尤其是IL-1β）：由小胶质细胞/巨噬细胞分泌，在卒中后几天内达到峰值，显著加重损伤。
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IL-6：具有促炎和神经保护双重潜力，其信号转导途径影响结局。
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IL-10：作为一种抗炎细胞因子，具有神经保护作用，其水平与较好预后相关。
趋化因子如MCP-1 (CCL2)、CCL3、CCL5以及CXC家族成员（如CXCL1, CXCL8, CXCL10）负责募集中性粒细胞、单核细胞等至缺血区，放大炎症反应。
关键信号通路：NF-κB与氧化应激
NF-κB信号通路是连接氧化应激与炎症的核心通路。缺血后，ROS等因素导致IκB磷酸化降解，活化的NF-κB（如p65/p50二聚体）入核，启动TNF-α、IL-1β、IL-6等促炎因子基因转录，形成炎症放大回路。氧化应激本身也直接造成脂质过氧化、DNA断裂和蛋白质氧化，导致细胞死亡。
植物成分的治疗前景
鉴于当前主流治疗（如溶栓、取栓）存在时间窗窄、出血风险、可及性差等局限，植物化学成分（如黄酮类、多酚、萜类）因其多靶点作用（抗氧化、抗炎、抗凋亡、神经保护）、广谱活性和良好安全性而成为有吸引力的替代或补充策略。临床前研究表明，这些成分能抑制NF-κB/NLRP3炎症体活化、促进小胶质细胞向M2表型极化、增强BBB稳定性。例如，青蒿琥酯（Artesunate）在MCAO模型中被证明可通过抑制NF-κB活化发挥神经保护作用。
总结与展望
神经炎症在缺血性脑卒中的发生发展中起着核心作用。靶向神经炎症为卒中治疗提供了新途径。植物化学成分展现巨大潜力，但其临床应用仍面临挑战，需要更深入的药代动力学研究、改进的递送方法以及设计良好的临床试验来验证其有效性和安全性。未来的研究应侧重于阐明其具体作用机制，并探索其与传统疗法的联合应用，以期开发出更有效、安全的卒中治疗策略。
