《Brain, Behavior, and Immunity》：Association between Influenza A Virus and SARS-CoV-2 Infections and Mood Disorders
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本研究系统综述了甲型流感病毒与SARS-CoV-2感染与情绪障碍（特别是焦虑和抑郁）共病的临床特征与潜在机制。研究人员为厘清病毒感染后情绪障碍的复杂病因，创新性地区分了由外部心理应激驱动和内部生物通路（免疫失调、肠道菌群失衡）主导的两类机制，为精准识别急性应激反应与持续性神经病理、以及未来靶向干预策略提供了理论框架与研究方向，对应对后疫情时代长期健康挑战具有重要公共卫生意义。
当我们从COVID-19大流行的急性危机中逐渐走出，一个更为隐蔽且影响深远的挑战——长期新冠（Long COVID）及其对心理健康的影响，正日益凸显。同样，季节性流感也并非简单的自限性疾病，其长期健康风险不容忽视。这两种病毒不仅攻击我们的呼吸系统，更可能悄然影响我们的大脑，增加焦虑、抑郁等情绪障碍的风险。这背后是一个复杂的双向关系：病毒感染可诱发或加重情绪问题，而原本有情绪障碍的个体也更容易感染病毒且预后更差，形成一个恶性循环。然而，临床上很难区分哪些情绪症状是源于对疾病的恐惧、隔离等心理应激，哪些又是病毒直接或间接导致的大脑功能改变。正是为了解开这个谜团，研究人员在《Brain, Behavior, and Immunity》上发表了这篇重要的综述。
为了系统阐明IAV和SARS-CoV-2感染与情绪障碍共病的机制，本研究主要基于现有临床观察、流行病学研究和临床前实验证据，进行系统性文献综述和机制梳理与归纳，而非开展新的湿性实验。其核心方法在于整合分析来自不同患者队列（如长期新冠患者、流感后抑郁患者）的临床数据，以及动物模型研究结果，从而构建一个从心理应激到生物通路的综合性理论框架。
临床特征：急性应激驱动与持续性神经病理
急性应激驱动
在急性病毒感染或重大公共卫生危机期间，个体常出现一系列非特异性应激相关情绪症状。关键证据表明，这些症状的高峰与严格封锁期同步，且在感染和未感染人群中趋势一致，说明其主要由共同的“感染事件”相关心理社会因素（如隔离、病耻感、经济压力）驱动，而非病毒直接的神经生物学效应。症状通常在应激源减弱后缓解，符合心理神经内分泌适应过程。
持续性神经病理
与急性应激症状不同，病毒感染后情绪障碍常表现为延迟发作或持续存在。例如，约25.7%的COVID-19患者在核酸转阴三个月后仍存在情绪症状。其临床表现也独具特色，突出表现为持续性疲劳、劳力后不适（PEM）、睡眠障碍、认知下降等。神经影像学研究发现长期COVID患者边缘系统（如杏仁核、海马）脑代谢活动降低和小胶质细胞激活，海马脊柱密度降低，以及边缘系统与前额叶皮层连接中断。分子水平上，可在嗅觉球和上皮中检测到持续的免疫激活和干扰素信号，血浆中神经元损伤标志物神经丝轻链（NfL）和星形胶质细胞激活标志物胶质纤维酸性蛋白（GFAP）水平升高，提示血脑屏障（BBB）完整性受损。
机制研究：心理应激、免疫反应与肠道菌群的交织
心理应激
心理社会应激和病毒感染本身的生物应激共同导致下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴和交感神经系统（SNS）过度激活，引起皮质醇水平升高。慢性应激下，持续的高皮质醇血症不仅放大炎症反应，还抑制海马神经发生、下调脑源性神经营养因子（BDNF）表达，破坏情绪调节神经回路。值得注意的是，在某些长期COVID或慢性应激个体中，可能出现HPA轴耗竭导致的低皮质醇血症，这与持续性疲劳密切相关。
免疫反应
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脂质过氧化：病毒感染诱发氧化应激，导致脂质过氧化（LPO）产物（如MDA）增加。这些产物不仅可激活免疫系统引发神经炎症，还可能通过改变脑内神经递质水平和神经可塑性诱发情绪障碍。
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炎症反应：病毒通过逃逸早期干扰素反应，引发代偿性过度炎症，导致“细胞因子风暴”。白细胞介素-6（IL-6）等细胞因子通过反式信号通路影响中枢神经系统（CNS），或通过消耗色氨酸（TRP）减少5-羟色胺（5-HT）合成，增加抑郁风险。
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神经炎症：病毒可通过神经侵袭（如SARS-CoV-2经嗅粘膜，IAV经迷走神经）或间接通过外周免疫激活胶质细胞，引起神经炎症。
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小胶质细胞：作为CNS主要免疫细胞，其激活与情绪障碍相关。例如， fractalkine（CX3CL1）-CX3CR1轴信号异常可影响小胶质细胞功能，导致突触过度修剪。
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星形胶质细胞：病毒感染后，星形胶质细胞可能出现反应性增生（GFAP表达升高），但功能受损，如水通道蛋白-4（AQP4）锚定破坏，影响钾离子缓冲、突触传导和类淋巴系统清除功能。
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少突胶质细胞：病毒蛋白（如IAV的PB1-F2）或炎症环境可破坏少突胶质细胞功能和髓鞘形成，影响神经传导，且持续的炎症会阻碍少突胶质前体细胞（OPCs）的分化和髓鞘修复。
肠道菌群
病毒感染可引起肠道菌群失调，有益菌（如双歧杆菌、乳杆菌）减少，短链脂肪酸（SCFAs）水平下降。SCFAs对维持肠道屏障和BBB完整性、调节免疫和微胶质细胞功能至关重要。菌群失调还可激活犬尿氨酸（KYN）代谢通路，导致神经毒性代谢物喹啉酸（QUIN）增加，同时减少5-HT前体可用性。这些变化通过“肠-免疫-脑”轴影响中枢神经系统，参与情绪障碍的发生。
结论与展望
本综述系统阐述了IAV和SARS-CoV-2感染诱发情绪障碍的多维机制，强调了区分心理应激驱动和病毒病理生物学驱动症状的重要性。未来研究应致力于开发针对神经胶质细胞功能紊乱的干预策略（如修复AQP4功能、抑制KMO以调节KYN通路），并利用孟德尔随机化等严谨方法厘清因果关系。这对于应对病毒带来的长期神经精神后遗症，制定精准的预防和治疗方案具有至关重要的科学和公共卫生意义。
