《Brain Research Bulletin》：Activation of the serotonin-1A receptor promotes neural regeneration in the rat model of neonatal hypoxic–ischemic brain damage
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本研究针对围产期缺氧缺血性脑损伤(HIBD)后长期神经功能缺损缺乏有效疗法的临床难题，探讨了选择性突触后5-HT1A受体激动剂NLX-101的治疗潜力。研究人员通过Rice-Vannucci模型证实，早期干预可显著促进海马齿状回神经再生，改善青少年期脑组织损伤和认知社交行为异常，其作用机制与激活MAPK/ERK-BDNF信号通路密切相关。该研究为HIBD的神经再生治疗提供了新的靶点策略。
围产期缺氧缺血性脑损伤是导致新生儿死亡和终身神经发育障碍的主要原因，尽管亚低温治疗是目前唯一证实有效的干预措施，但其对早产儿或轻度患者的疗效仍不确定。每年全球有数百万新生儿受到HIBD影响，幸存者常出现脑瘫、认知障碍、自闭症谱系障碍等后遗症，给家庭和社会带来沉重负担。面对这一临床挑战，研究人员将目光投向内源性神经修复机制——大脑是否具备自我修复的潜力？如何激活这种潜力成为治疗策略的新方向。
在《Brain Research Bulletin》发表的最新研究中，来自首都医科大学附属北京儿童医院新生儿中心的团队开展了一项创新性探索。研究人员注意到5-羟色胺1A受体(5-HT1A-R)在神经保护和修复中的重要作用，该受体作为G蛋白偶联受体，在脑损伤模型中表现出调节神经可塑性的能力。然而，其在新生儿HIBD中是否通过促进神经再生发挥长期保护作用尚不清楚。
研究采用Rice-Vannucci经典建模方法，对7日龄SD大鼠进行左侧颈总动脉结扎后缺氧处理。实验设计包含对照组、缺氧缺血组和NLX-101治疗组，通过腹腔注射选择性突触后5-HT1A-R激动剂NLX-101进行干预。主要技术方法包括：动物行为学测试评估认知社交功能，磁共振成像量化脑损伤范围，免疫荧光标记追踪神经干细胞分化进程，Western blot检测信号通路蛋白表达，以及RNA测序进行全基因组转录组分析。
激活突触后5-HT1A-R表达减轻HI诱导的脑组织损伤
通过Western blot证实HI损伤后海马5-HT1A-R表达上调，而NLX-101治疗进一步强化这种表达。P28时MRI扫描显示，治疗组梗死体积显著减少，H&E染色显示CA1和齿状回区域神经元排列紊乱得到明显改善。
突触后5-HT1A-R激活缓解HI诱导的青少年行为缺陷
新物体识别测试表明，治疗组短期学习记忆能力显著恢复；三室社交交互测试显示社会新颖性偏好恢复正常；蔗糖偏好和旷场实验证实抑郁样和焦虑样行为得到逆转。
5-HT1A-R激活促进新生儿HI后神经再生和再生神经元的长期存活
RNA测序GO富集分析显示神经再生相关基因集显著聚类。免疫荧光证实，治疗组不仅增加BrdU标记的增殖细胞数量，更提高Nestin阳性神经干细胞比例和DCX阳性神经母细胞分化效率。至P28时，NeuN/BrdU双标成熟神经元数量显著增加，表明NLX-101促进新生神经元的长期存活。
突触后5-HT1A-R通过MAPK/ERK通路促进新生儿HI后海马神经再生
KEGG通路富集突出MAPK/ERK信号通路的关键作用。Western blot验证治疗组ERK1/2磷酸化水平和BDNF表达显著上调，阐明5-HT1A-R激活通过MAPK/ERK-BDNF轴驱动神经再生的分子机制。
研究结论表明，早期激活突触后5-HT1A-R可通过MAPK/ERK通路增强海马神经再生，改善HIBD长期预后。该发现不仅深化对5-HT系统在神经发育中作用的理解，更为临床转化提供新思路——NLX-101作为能透过血脑屏障的小分子药物，具备成为HIBD神经再生治疗候选药物的潜力。未来研究需进一步验证其在不同性别中的效应差异，并通过拮抗剂实验确认信号通路的特异性。这项工作为开发针对新生儿脑损伤的疾病修饰疗法开辟了新的途径。
