《Ecotoxicology and Environmental Safety》：Role of FXR/PPARγ pathway mediated fatty acid oxidation in acute kidney injury induced by cadmium in rats
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本研究针对环境重金属镉暴露引发的急性肾损伤（AKI）问题，通过体内外实验揭示了法尼醇X受体（FXR）及其下游过氧化物酶体增殖物激活受体γ（PPARγ）通路在调控脂肪酸氧化（FAO）中的关键作用。研究人员发现镉暴露会抑制FXR/PPARγ信号轴，导致肾小管上皮细胞脂质沉积和能量代谢紊乱，而特异性激活FXR可显著改善肾功能障碍和脂质代谢异常。该研究为镉肾毒性的防治提供了新的分子靶点，发表于《Ecotoxicology and Environmental Safety》。
随着工业化进程加速，重金属镉（Cd）通过废水、废气排放和农业施肥等途径进入环境，已成为威胁全球公共卫生的重要污染物。这种毒性元素在生物体内的半衰期长达25-30年，能够持续累积并引发多器官毒性，其中肾脏因其高灌注和重吸收特性成为镉毒性的主要靶器官。急性肾损伤（AKI）是以肾功能急剧下降为特征的临床常见病症，若未及时干预可发展为慢性肾病。近年研究发现，镉暴露通过抑制肾小管葡萄糖转运、破坏线粒体呼吸链功能等机制诱发AKI，但关于能量代谢紊乱在其中的具体作用尚未明确。
肾近端小管上皮细胞作为高耗能细胞，其能量供给主要依赖脂肪酸氧化（FAO）途径。当FAO受阻时，细胞内会出现脂质堆积、ATP耗竭等能量危机，最终导致细胞损伤。法尼醇X受体（FXR）作为核受体家族成员，在肾脏中高表达且参与能量代谢调控，但其在镉致AKI中对FAO的调节机制仍有待揭示。为此，扬州大学研究团队在《Ecotoxicology and Environmental Safety》发表论文，系统探讨了FXR/PPARγ通路介导的FAO调控在镉致肾损伤中的作用。
研究团队通过体内（SD大鼠）和体外（大鼠肾小管上皮细胞rPT）模型展开实验。体内实验采用腹腔注射CdCl2（1.25/2.5 mg/kg）建立AKI模型，体外实验则用不同浓度镉处理rPT细胞。关键技术包括Western blot检测蛋白表达、免疫组化与免疫荧光定位靶蛋白、油红O和Bodipy染色观察脂滴积累、H&E染色评估组织病理变化，并利用FXR激动剂GW4064和PPARγ抑制剂T0070907进行干预验证。
3.1 镉暴露对大鼠肾脏脂滴积累和脂肪酸氧化的影响
通过检测肾组织甘油三酯（TG）含量发现，2.5 mg/kg镉处理组较对照组显著升高，同时肾损伤分子1（KIM-1）蛋白表达上调，而FAO关键蛋白CPT1A、PPARγ、ATGL、SDHB和FXR表达均下降，表明镉暴露导致脂代谢紊乱和肾功能损伤。
3.2 镉暴露对rPT细胞脂质代谢和FAO的影响
细胞实验显示，2.5 μM镉处理可显著降低细胞存活率和ATP含量，并呈浓度依赖性增加脂滴标志蛋白Plin2表达。Bodipy染色可见脂滴数量明显增多，同时CPT1A、CPT2、PPARγ等FAO相关蛋白表达受抑，证实镉直接干扰肾小管细胞的能量代谢稳态。
3.3 镉暴露对肾脏及细胞中FXR蛋白表达的影响
Western blot结果显示，镉处理组大鼠肾组织和rPT细胞中FXR蛋白表达均显著降低，提示FXR可能是镉肾毒性的关键调控靶点。
3.4 FXR激动剂与镉联合暴露对大鼠肾功能的影响
使用GW4064激活FXR后，镉引起的体重下降和肾脏系数升高得到改善，血清尿素氮（BUN）、肌酐（Cr）和TG水平回落，肾组织ATP含量恢复。H&E染色显示肾小管上皮细胞空泡化和排列紊乱等病理变化减轻，油红O染色中脂滴数量减少。
3.5 FXR激活对肾损伤和FAO相关蛋白的调节作用
免疫组化显示GW4064可逆转镉引起的KIM-1上调和PPARγ下降。Western blot进一步证实激动剂处理能提升ATGL、CPT1A、CPT2、PPARγ和PGC1α蛋白表达，降低NGAL和Plin2水平。
3.6 FXR激活对rPT细胞损伤和FAO的改善效应
细胞实验中，GW4064预处理显著提高镉暴露后的细胞存活率和ATP水平，减少脂滴积累，并部分恢复FAO相关蛋白表达。
3.7 FXR-PPARγ通路在镉诱导FAO损伤中的作用机制
通过PPARγ抑制剂T0070907干预发现，抑制PPARγ可阻断GW4064对FAO的改善作用，且不影响FXR和Plin2表达，表明FXR通过调控PPARγ影响FAO进程。
本研究首次阐明FXR/PPARγ信号轴在镉致AKI中的核心地位：镉暴露通过抑制FXR表达，下调PPARγ及其下游FAO相关蛋白（如CPT1A、PGC1α），导致肾小管细胞脂质代谢失衡和能量危机。激活FXR不仅能缓解镉引起的组织病理损伤和肾功能指标异常，还可通过上调PPARγ恢复FAO功能，减少脂毒性。该发现不仅深化了对重金属肾毒性机制的理解，也为临床AKI的防治提供了新的通路靶点，尤其为环境镉污染高风险人群的早期干预策略奠定了理论基础。
