六价铬吸入暴露诱导代谢重编程在小鼠肺损伤及部分内源性修复中的作用机制

《Ecotoxicology and Environmental Safety》：Hexavalent chromium inhalation exposure induces metabolic reprogramming underlying lung injury and partial endogenous repair in mice

本研究针对Cr(VI)吸入性肺损伤机制不清的问题，通过构建小鼠动态吸入模型结合非靶向代谢组学，发现Cr(VI)可引发花生四烯酸、甘油磷脂等代谢通路紊乱，并筛选出12S-HHT等与肺功能下降显著相关的生物标志物，为Cr(VI)毒性机制研究和早期生物监测提供了新视角。

　　

六价铬（Cr(VI)）作为广泛存在于电镀、不锈钢生产等工业环境中的持久性污染物，已被国际癌症研究机构（IARC）列为Ⅰ类人类致癌物。长期或短期吸入Cr(VI)均可导致呼吸道刺激、肺组织损伤甚至肺癌，全球约有500万人面临铬暴露风险，造成的疾病负担日益加重。尽管Cr(VI)的毒性机制已有部分研究，但其引起的肺部代谢调控网络变化以及在损伤后自然修复过程中的动态响应仍不清楚。传统研究多采用注射或饮水暴露方式，难以模拟真实吸入暴露场景；此外，关于Cr(VI)诱导肺功能下降的分子基础及其自我修复的代谢机制仍缺乏系统阐释。

为此，南昌大学公共卫生学院龙长毛团队在《Ecotoxicology and Environmental Safety》上发表研究，通过建立C57BL/6J小鼠28天全身体动态吸入暴露模型（暴露浓度150 μg/m3 Cr(VI)），并结合两周自然恢复实验，系统评估了Cr(VI)对肺组织代谢谱、炎症反应、肺功能及病理结构的影响，旨在揭示Cr(VI)致肺损伤及内源性修复的代谢基础。

研究人员主要采用动态吸入暴露系统模拟职业暴露环境，利用电感耦合等离子体质谱（ICP-MS）检测血铬含量，通过FlexiVent系统进行肺功能测定，开展支气管肺泡灌洗液（BALF）炎症细胞流式分析，并基于超高效液相色谱-质谱联用（UHPLC-MS）的非靶向代谢组学技术分析肺组织代谢物变化，结合组织病理学观察，全面捕捉暴露与修复阶段的生物学响应。

肺功能与病理改变

研究发现，Cr(VI)暴露组小鼠血铬含量显著升高，肺组织出现炎性细胞浸润、肺泡壁增厚和肺泡内出血等病理损伤，肺功能参数如吸气容量（IC）、静态顺应性（Cst）、用力呼气量（FEV_0.1）等均明显下降，提示肺弹性减弱与通气功能受损。恢复两周后，大部分肺功能指标有所改善，但峰值呼气流速（PEF）等参数未能完全恢复，说明修复过程并不彻底。

代谢组学揭示关键通路

非靶向代谢组学分析显示，暴露组与对照组之间存在32种差异代谢物，主要富集于花生四烯酸代谢、嘧啶代谢和亚油酸代谢通路。其中前列腺素E₂（PGE₂）、20-羟基二十碳四烯酸（20-HETE）、12-羟基十七碳三烯酸（12S-HHT）以及胞苷、尿苷等代谢物显著上升。恢复期后，甘油磷脂代谢与花生四烯酸代谢成为最显著扰动的通路，膜磷脂与炎症介质含量下降，提示脂质膜重构及炎症信号减弱可能参与修复过程。

相关性分析指明生物标志物

血铬水平与胞苷、PC(22:6/20:2)等代谢物呈正相关，而这些代谢物又与肺功能参数如FVC呈负相关。特别值得注意的是，12S-HHT与IC、Cst等参数显著负相关，表明其可作为Cr(VI)导致机械性肺功能障碍的潜在生物标志物。

该研究不仅证实Cr(VI)吸入可引起肺代谢重编程，还揭示其在损伤与修复过程中脂质信号分子和核苷酸代谢的关键作用。研究指出，Cr(VI)毒性不仅源于直接氧化损伤，更与下游代谢网络重构密切相关。筛选出的代谢物如12S-HHT和特定磷脂酰胆碱（PC）物种，为今后环境铬暴露的早期生物监测与干预靶点开发提供了重要线索。尽管恢复期部分功能与代谢指标有所回调，但某些代谢紊乱仍未完全逆转，说明Cr(VI)的毒性效应具有持续性，后续需延长恢复时间并开展靶向验证以推动临床转化。