科学家们发现了一种可以逆转大脑衰老的“万能调节剂”

研究人员已经确定了OTULIN，一种免疫调节酶，是大脑中tau蛋白积累的关键触发因素。当OTULIN被禁用时，tau从神经元中消失，而脑细胞保持健康。这些发现挑战了长期以来人们对tau必要性的假设，并强调了对抗阿尔茨海默氏症和大脑衰老的有希望的新途径。科学家们现在认为，OTULIN可能是炎症和与年龄相关的大脑衰退的主要开关。

　　

新墨西哥大学的科学家们发现了免疫系统和大脑健康之间意想不到的联系。他们的研究表明，OTULIN是一种以调节免疫活动而闻名的酶，它在产生tau蛋白方面也起着重要作用。tau蛋白是一种与阿尔茨海默病、其他神经退行性疾病、脑部炎症和衰老密切相关的蛋白质。

研究结果表明，一种单一的免疫相关蛋白可能会影响大脑随着时间的推移而退化的几个过程。

关闭OTULIN会阻止有毒的Tau蛋白

在《基因组精神病学》杂志上发表的一项研究中，研究小组发现，禁用OTULIN完全停止了tau蛋白的产生，并从神经元中去除了现有的tau蛋白。他们通过使用一种特殊设计的小分子或敲除负责制造OTULIN的基因来实现这一目标。

实验是在两种人类细胞中进行的。其中一组来自于一位死于晚发型散发性阿尔茨海默病的病人。另一种来自一种常用的人类神经母细胞瘤细胞系，这种细胞系作为神经科学研究的标准模型。

治疗阿尔茨海默氏症的新可能性

新墨西哥大学医学院分子遗传学和微生物学教授Kiran Bhaskar博士实验室的资深科学家Karthikeyan Tangavelou博士说，这一发现可能为治疗阿尔茨海默病和其他神经退行性疾病开辟新的途径。

“病理性tau蛋白是导致大脑老化和神经退行性疾病的主要因素，”Tangavelou说。“如果你通过靶向神经元中的OTULIN来阻止tau合成，你就可以恢复健康的大脑，防止大脑衰老。”

从细胞清理到Tau控制

编码OTULIN（“OTU去泛素酶与线性连锁特异性”的首字母缩写）的基因为制造参与炎症控制和自噬的蛋白质提供了指令。自噬是细胞用来清除受损蛋白质和其他废物的过程。

研究人员最初是在研究OTULIN在细胞清理中的作用时，发现了它对tau蛋白产生的意外影响。Tangavelou将这一发现描述为“突破性的发现，将有助于解决各种神经系统疾病和大脑衰老的复杂难题”。

为什么Tau蛋白在神经退行性疾病中很重要

在正常情况下，tau有助于稳定赋予神经元结构的微管。当tau蛋白发生磷酸化时，问题就出现了，这是一种化学修饰，导致它在神经元内形成缠结的团块。这些神经原纤维缠结是阿尔茨海默病和其他20多种神经退行性疾病（统称为牛头病）的典型特征。

由于针对淀粉样蛋白斑块的治疗显示出有限的临床效益，研究人员越来越多地将注意力转移到tau蛋白上。巴斯卡尔的实验室已经开发出一种疫苗（并计划在患者身上进行测试），旨在防止有毒tau蛋白的积累。

没有Tau的神经元也能存活

这项研究还揭示了另一个意想不到的结果。当OTULIN失活和tau消失时，神经元没有显示出损伤或应激的迹象。

“神经元可以在没有tau蛋白的情况下存活，”Tangavelou说。“他们看起来很健康，即使切除了tau。”

探索跨脑细胞类型的OTULIN

Tangavelou强调，神经元只是大脑中众多细胞类型中的一种。其他包括星形胶质细胞、小胶质细胞、少突胶质细胞和内皮细胞。

“我们发现了OTULIN在神经元中的功能，”他说。我们不知道OTULIN在大脑中其他类型的细胞中是如何起作用的。如果小胶质细胞中没有OTULIN，可能会引起自身炎症。我们正在对不同类型的脑细胞进行测试，以缩小OTULIN作为各种脑细胞疾病治疗靶点的范围。”

一个可能的大脑衰老的主要调节器

抑制OTULIN不仅能去除tau蛋白。研究人员发现，它还会破坏信使RNA （mRNA）信号，并改变许多基因的活性。

“我们相信OTULIN是大脑衰老的主要调节器，因为这种蛋白质调节RNA代谢，”Tangavelou说。敲除OTULIN基因会改变许多基因，主要是炎症途径中的基因。

为了开展这项研究，该团队使用CRISPR（聚集规律间隔的短回文重复序列）基因编辑、多能干细胞诱导、大规模RNA测序和计算药物设计来创建阻止OTULIN产生的小分子。

这对未来的脑衰老研究意味着什么

根据Tangavelou的说法，正常的衰老和神经退行性疾病都涉及大脑中蛋白质生成和蛋白质分解之间的不平衡。

他说：“OTULIN可能是造成蛋白质合成和降解失衡的关键调节器，并可能导致大脑衰老。”

研究人员表示，这些发现为许多新的研究方向打开了大门。

我们正在开发一个项目来研究OTULIN在大脑衰老中的作用。这是一个很好的机会，可以开发许多项目，进一步研究逆转大脑衰老，拥有健康的大脑。”