《Frontiers in Neurology》：The diagnostic pathway of Alzheimer's disease in real-world clinical practice in Spain: results from the Adelphi Dementia Disease Specific Programme?
编辑推荐：
本综述基于Adelphi Real World痴呆疾病专项计划（DSP?）在西班牙的横断面调查数据，系统剖析了轻度认知障碍（MCI）及阿尔茨海默病（AD）在真实临床环境中的诊断路径。研究揭示了从症状出现到首诊（中位时间21.6周）、专科转诊（耗时28.9周）至最终诊断的多环节延迟现状，并指出AD特异性生物标志物（如CSF检测仅12.4%、血液生物标志物2.9%）应用严重不足的核心问题。文章强调提升公众疾病认知、优化转诊机制及推广精准生物标志物检测对应对新型淀粉样蛋白靶向疗法时代挑战的紧迫意义。
引言
阿尔茨海默病（Alzheimer's disease, AD）是一种慢性、进行性神经退行性疾病，其病程涵盖从临床前阶段、轻度认知障碍（Mild Cognitive Impairment, MCI）到痴呆的完整谱系。流行病学研究显示，大多数早期AD患者（包括MCI和轻度AD痴呆）未能得到及时诊断，且误诊情况普遍。这在一定程度上是因为AD的诊断长期以来主要依赖于临床评估。随着基于脑脊液（Cerebrospinal Fluid, CSF）、正电子发射断层扫描（Positron Emission Tomography, PET）以及血液的生物标志物技术的发展，实现更准确、更及时的AD诊断成为可能。这对于风险因素的更好管理、预防性生活方式措施的采取、护理规划，以及尽早识别适合接受新型淀粉样蛋白靶向疗法的患者至关重要。
在西班牙，估计有超过90万人（占2022年总人口的2.2%）受AD影响，每年约有4万新发病例。然而，关于AD各阶段患病率的精确数据仍不完善。痴呆对医疗系统及整个社会造成的经济负担巨大，并且随着人口老龄化进程，这一负担预计将显著增加。由于初级保健是西班牙MCI和AD患者进入医疗系统的入口，了解影响这些患者识别、转诊和管理因素至关重要。目前，对于驱动AD患者或其照护者在疾病早期寻求医疗帮助的具体症状、诊断本身的影响、以及AD诊断这一可能涉及多个医疗提供者和场景的多步骤、漫长过程，尚不完全清楚。尽管生物标志物及相关技术在西班牙可用，但医疗系统超负荷被认为是加速疑似患者诊断的一个障碍。因此，深入了解西班牙医疗系统中MCI和AD患者的当前诊断过程，对于识别改进领域具有至关重要的意义。
材料与方法
本研究数据来源于Adelphi Real World痴呆疾病专项计划（Disease Specific Programme?, DSP），这是一项于2023年1月至7月在西班牙开展的横断面调查，回顾性收集了有AD管理和治疗经验的初级保健医师（Primary Care Physicians, PCP）和医院专科医师及其咨询患者的数据。DSP方法学此前已被发表和验证。
参与的医师需满足每周接诊一定数量的MCI或痴呆/AD患者（PCP≥5例/周，专科医师≥10例/周）。专科医师包括神经科医师、老年病学家和精神老年病学家。患者入选标准为年龄≥50岁且经医师确诊为MCI或特定类型痴呆（包括AD）。排除标准包括单纯血管性痴呆、由环境因素（如创伤性脑损伤或酒精中毒）导致的痴呆，以及数据收集时正在参与临床试验。
研究流程包括医师首先完成一份态度调查问卷，然后为其连续接诊的约9名MCI或痴呆/AD患者填写病历记录表。医师调查评估了诊断延迟的原因、及时诊断的主要障碍以及生物标志物检测在MCI/AD痴呆中的作用。病历记录表则收集了人口统计学特征、临床特征、首次咨询时的症状、咨询和诊断医师、诊断时间、诊断测试、疾病严重程度以及当前治疗和管理方案。对应每位医师填写的病历记录表，邀请患者自愿完成一份自填表格，报告延迟首次咨询记忆问题的原因。本分析仅聚焦于被医师分类为“MCI”或“AD痴呆”的患者。对于AD痴呆患者，医师根据病历、咨询发现、患者/家属反馈和临床判断评估当前疾病严重程度（轻度、中度、重度）。在可用的情况下，使用简易精神状态检查（Mini-Mental State Examination, MMSE）评分评估首次咨询时的严重程度。
统计分析采用描述性统计方法，连续变量报告均值和标准差，分类变量报告频数和百分比，同时报告中位数和四分位距。未对缺失值进行填补。
结果
医师与患者特征
共有94名西班牙医师参与DSP，报告了723名患者的数据，以及102名患者的自述数据。医师构成中，44.7%为PCP，38.3%为神经科医师，7.4%为老年病学家，9.6%为其他专科；77.2%的患者在公立医疗机构就诊，22.8%在私立机构。医师报告的723名MCI或AD患者的社会人口学和临床特征显示，患者平均年龄为77.5岁，54.1%为女性。调查时，37.3%的患者诊断为MCI，62.7%诊断为AD。在首次诊断时有MMSE评分记录的患者中，10.4%为MCI（MMSE评分27-28），67.5%为轻度痴呆（MMSE评分20-26），22.2%为中度或重度痴呆（MMSE评分≤19）。绝大多数患者（85.9%）患有合并症，常见的有高血压（44.3%）、焦虑（31.0%）、抑郁（28.1%）、血脂异常（21.4%）和无慢性并发症的糖尿病（14.2%）。共有209名患者（33.7%）因合并症正在服用抗抑郁药。
诊断前阶段
促使患者首次咨询医师的最常见症状是短期记忆丧失（85.2%的患者），其次是注意力困难（37.4%）、回忆姓名和词语困难（34.9%）、管理财务和支付账单困难（29.7%）以及其他日常生活活动能力下降。最先注意到患者认知下降并促使首次咨询的个体通常是患者的配偶或伴侣（43.8%），其次是女儿（21.5%）。仅13.8%的患者是主动首次咨询。
从症状出现到首次咨询的中位时间为21.6周。78.9%的患者首次咨询的是PCP，21.1%直接咨询医院专科医师。患者自述延迟首次咨询的主要原因包括认为记忆问题是正常衰老的一部分（42.2%）、害怕诊断结果（18.6%）、担心他人看法（16.7%）或担心失去独立性（15.7%）。根据专科医师的看法，早期识别MCI和轻度AD痴呆患者的主要诊断障碍同样是患者因对症状缺乏认识或病耻感而延迟就诊（MCI: 63.5%；轻度AD痴呆: 50.0%）以及对正常衰老过程的理解不足（MCI: 44.2%；轻度AD痴呆: 26.9%）。
诊断过程
尽管首次咨询主要由PCP进行，但大多数患者被转诊至神经科医师或其他医院专科医师。83.2%的患者由专科医师确诊，仅16.8%由PCP诊断。在首先咨询PCP但未在首次咨询时确诊的患者中，若由PCP诊断，从中位首次咨询到诊断的时间为13.0周；若由PCP转诊至专科医师诊断，则诊断时间延长至28.9周。
诊断过程中，医师评估了患者的病史、患者家属和/或朋友的反馈，并进行了认知测试、全血细胞计数、甲状腺功能测试、维生素B12检测和全面代谢panel。认知测试中，MMSE和画钟测验的执行率分别为86.4%和42.1%。诊断时，大多数患者（>65%）处于MCI或轻度AD痴呆阶段（MMSE评分20-26）。
进一步的诊断检查包括影像学和生物标志物应用。计算机断层扫描（Computed Tomography, CT）在57.2%的患者中进行，磁共振成像（Magnetic Resonance Imaging, MRI）在43.3%的患者中进行，脑电图/脑磁图在12.4%的患者中进行，氟代脱氧葡萄糖-正电子发射断层扫描（Fluorodeoxyglucose-PET, FDG-PET）在8.7%的患者中进行，淀粉样蛋白PET成像在4.8%的患者中进行，CSF AD生物标志物检测在12.4%的患者中进行，AD特异性血液生物标志物检测仅在2.9%的患者中进行。专科医师报告，从转诊患者到进行检查的平均等待时间分别为：淀粉样蛋白PET 73.1天、体积MRI 61.0天、AD血液生物标志物检测32.1天、CSF检测30.8天。
专科医师认为在临床实践中采用AD生物标志物检测面临诸多挑战。对于AD特异性血液检测，51.9%的专科医师认为最大挑战是其对医疗系统的高成本，23.1%认为其预测AD的能力和精确度有限。对于CSF检测，主要挑战是患者不愿接受检测（53.8%）、并非适用于所有类型患者（51.9%）以及对医疗系统的高成本（44.2%）。关于PET成像，成本同样是主要挑战（78.8%），其次是对资源和能力的要求（46.2%）以及对患者的高昂费用（42.3%）。专科医师认为对AD诊断最特异的生物标志物是淀粉样斑块（71.2%）、CSF（总tau蛋白）（59.6%）和CSF（Aβ42）（55.8%）。大多数专科医师认为经过验证的生物标志物在未来识别临床诊断为MCI的AD患者方面“重要”（38.5%）或“极其重要”（48.1%）。关于未来使用各种检测的计划，专科医师表示计划使用AD特异性血液检测（85.4%的参与者）、CSF检测（34.1%）或PET成像（40.4%）。
治疗
启动治疗的患者主要由神经科医师负责（72.9%）。PCP仅启动了8.7%患者的治疗，其次是老年病学家（7.4%）和老年精神科医师（6.5%）。最常使用的治疗药物是多奈哌齐（46.9%的患者），其次是利斯的明（贴剂）（31.3%）和美金刚（22.5%）。
讨论
这项西班牙大型医师调查的结果表明，大多数MCI和AD痴呆患者首先就诊于PCP，然后被转诊并由医院专科医师（主要是神经科医师）确诊和启动治疗。大多数患者在轻度痴呆阶段获得初步诊断，极少数患者在评估过程中使用了生物标志物工具。然而，大多数专科医师认为精准生物标志物在未来早期AD诊断中具有重要意义，并希望将血液生物标志物检测纳入临床实践。专科医师认为CSF、PET或血液生物标志物在常规临床实践中应用面临若干挑战，主要与对医疗系统的高成本和高资源消耗有关。根据专科医师的观点，通过提高疾病意识、缩短转诊时间和改善专业化诊断服务的可及性，可以加速MCI和AD患者的诊断过程。随着新型淀粉样蛋白靶向疗法预计不久将在西班牙临床环境中使用，改进诊断对于优化治疗至关重要。
本研究中患者特征与既往西班牙MCI和AD人群研究一致，凸显了高血压、抑郁焦虑、糖尿病和高脂血症等合并症的高患病率。约三分之一首次咨询的患者已在服用抗抑郁药。近期一项西班牙研究显示，因认知问题寻求帮助者比未寻求帮助者报告了更高水平的焦虑、抑郁和对自觉认知下降的担忧。
与其他国家类似，在西班牙，记忆或认知障碍相关主诉是初级保健中的常见咨询原因。调查显示，短期记忆丧失是驱动MCI或AD患者寻求医疗帮助的主要症状，通常由其配偶/伴侣或女儿促使。大多数患者首次咨询PCP，然后被转诊至医院专科医师（通常是神经科医师）进行诊断。PCP作为认知下降患者的首要接触点，在识别AD早期预警信号方面处于独特位置。PCP还能进行初步认知筛查和评估，排除其他可能导致记忆丧失的原因，并提供持续护理。
与既往研究一致，调查参与者估计从认知障碍首次症状出现到AD病因学诊断存在显著延迟，尤其是在由医院专科医师诊断时。这种延迟部分归因于患者和/或照护者常将记忆问题归因于自然衰老过程，从而延迟寻求医疗帮助和诊断。早期诊断AD至关重要，因为它使患者和家庭能够规划未来、获得适当的医疗治疗并采取可能延缓疾病进展的生活方式改变。然而，诊断延迟的决定因素复杂多样，包括医疗系统障碍，如神经科预约等待时间长或PCP在痴呆诊断方面培训不足。西班牙此前一项调查显示，大多数PCP认为早期诊断有价值，但他们没有足够的时间来管理患者。
临床评估，基于患者和家族病史、常规血液检测和MMSE简短认知评估测试，是AD诊断的最常见实践。CT和MRI影像学也广泛应用，但AD特异性血液检测的使用率极低。根据专科医师的看法，未来常规采用AD特异性血液检测的主要挑战将是对医疗系统的高成本和感知到的对AD诊断精确度的不足。西班牙神经病学学会近期的一份立场文件建议，需要在普通神经科诊所和初级保健中应用血液生物标志物方面获得更多数据、培训和适当的基础设施。绝大多数专科医师在调查中认为精准生物标志物对早期AD诊断很重要，并计划在未来将血液生物标志物检测纳入临床实践。
本研究显示CSF检测仅用于12.4%的患者，淀粉样蛋白PET用于4.8%。对于CSF检测，常规应用的主要挑战是患者不愿接受检测、其不适用于所有患者以及对医疗系统的成本。CSF检测的侵入性及相关患者担忧在西班牙及其他地方的调查中均有观察到。相比之下，淀粉样蛋白PET常规应用的主要挑战是其对医疗系统的成本和高资源需求。然而，AD生物标志物（如PET或CSF）的使用不足值得注意，因为这些标志物大多由医院专科医师掌握，它们可以使AD患者获得更及时的干预。新型淀粉样蛋白靶向疗法的开发和商业化将加速对早期AD（MCI和轻度痴呆）患者进行准确、快速且成本效益高的诊断的需求。
尽管对大多数患者而言，PCP主要负责识别患者、进行初步筛查并将其转诊给专科医师以确认诊断，但本研究结果显示，启动痴呆治疗的医师通常是神经科医师。最常用的治疗是乙酰胆碱酯酶抑制剂多奈哌齐和利斯的明，其次是NMDA受体拮抗剂美金刚，这与临床指南和西班牙及其他地方关于处方和抗痴呆药物的既往研究一致。其他药物（抗抑郁药、抗精神病药和抗焦虑药）也用于管理AD常见的神经精神合并症，如焦虑、抑郁和睡眠障碍。
基于调查的研究存在固有的局限性。首先，样本不一定代表诊断或治疗AD患者的专科医师比例。例如，参与的医师来自能够接诊足够数量患者以提供所需病历记录表的中心，数据集可能无法代表资源不足的中心。其次，横断面设计阻碍了关于因果关系的结论。回忆偏倚可能影响医师的回答，但医师在填写调查时可以参考患者记录，从而最小化了这种可能性。DSP基于医师的伪随机、便利样本，虽然设定了最低入选标准，但参与受其完成调查的意愿影响。参与患者可能无法反映一般AD痴呆人群，因为DSP仅包括正在咨询其医师的活跃患者。
本研究考察了西班牙MCI和AD痴呆的真实世界患者旅程和及时诊断的障碍。研究数据揭示，首次咨询的延迟主要源于患者对正常衰老过程缺乏认识，导致他们认为认知障碍是该过程的一部分。相反，诊断延迟则源于专科转诊和检查安排所需的时间。AD特异性和经过验证的生物标志物在极低比例的患者中使用，且等待时间漫长。提高患者意识和利用准确的生物标志物检测对于改善诊断和未来启动可能延缓疾病进展的治疗至关重要。
