《Frontiers in Neurology》：Serial assessment of the novel biomarker MFGE8 in comparison with GFAP for predicting severity and outcome after traumatic brain injury
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本综述系统评估了新型生物标志物乳脂球表皮生长因子8（MFGE8）在创伤性脑损伤（TBI）后的动态变化及其临床价值。通过前瞻性研究对比MFGE8与胶质纤维酸性蛋白（GFAP），发现MFGE8在损伤后24小时达峰值，其浓度与格拉斯哥昏迷评分（GCS）、Rotterdam CT评分及30天死亡率显著相关，且对预后的预测效能优于GFAP。研究提示MFGE8可能反映TBI后继发性损伤的免疫调节过程，为早期风险分层和精准干预提供新思路。
背景
创伤性脑损伤（TBI）是全球范围内导致死亡和长期残疾的主要原因之一，其病理生理过程复杂，继发性损伤如神经炎症和兴奋性毒性在损伤后持续数小时至数天，显著影响神经功能预后。当前TBI的临床评估主要依赖格拉斯哥昏迷评分（GCS）和计算机断层扫描（CT）成像，但GCS易受镇静、酒精或休克等因素干扰，CT对弥漫性轴索损伤或早期继发性损伤的敏感性有限。因此，亟需能够动态反映TBI病理进程的血清生物标志物。胶质纤维酸性蛋白（GFAP）作为星形胶质细胞损伤的特异性标志物，已证明可有效区分CT阳性病变并与损伤严重程度相关，但其预后预测效能存在争议，且研究多集中于轻中度TBI人群。其他经典标志物如S100B因半衰期短、中枢特异性不足而受限，泛素羧基末端水解酶L1（UCH-L1）虽具有神经元特异性，但在骨科创伤中可能出现假阳性。总体而言，现有标志物主要反映急性结构性损伤，对驱动预后结局的继发性损伤动态过程识别能力有限。
乳脂球表皮生长因子8（MFGE8）是一种分泌型糖蛋白，在凋亡细胞清除和炎症调节中起关键作用。在中枢神经系统中，MFGE8主要由小胶质细胞表达，星形胶质细胞和神经元中也有较低水平检测。动物模型研究表明，TBI和蛛网膜下腔出血后脑中MFGE8表达显著上调，外源性补充MFGE8可减轻神经炎症并促进神经功能恢复。机制上，MFGE8通过结合凋亡细胞或病理性细胞外囊泡暴露的磷脂酰丝氨酸，同时与吞噬细胞上的整合素αvβ3相互作用，促进高效efferocytosis并限制促炎介质积累。此外，MFGE8可能通过结合整合素-β3并激活FAK/PI3K/AKT轴发挥潜在抗凋亡和神经保护作用。这些发现提示内源性MFGE8上调可能是神经损伤后的关键补偿性修复反应。与主要反映星形胶质细胞损伤的GFAP不同，MFGE8更可能与小胶质细胞或巨噬细胞介导的免疫炎症调节过程相关，表明二者可能反映TBI病理过程的不同维度，具有互补潜力。然而，目前缺乏MFGE8在人类TBI中的临床转化证据，尤其是其预测效能能否与GFAP匹配或互补尚需系统研究。
方法
本研究为前瞻性单中心观察性研究，纳入70例急性TBI患者和33例健康志愿者作为对照组。TBI患者于入院时（损伤后12小时内）及损伤后24、48、72小时采集血清样本，采用ELISA法定量检测MFGE8和GFAP浓度。TBI严重程度根据入院时GCS评分分级，影像学严重程度采用Rotterdam CT评分评估。预后指标包括30天死亡率和3个月时的格拉斯哥预后扩展评分（GOSE）。通过线性混合效应模型（LMMs）分析生物标志物的纵向轨迹及其与临床严重程度、影像学严重程度和预后的关联，辅以Spearman相关性和受试者工作特征（ROC）分析。
结果
TBI患者各时间点血清MFGE8和GFAP水平均显著高于对照组（p< 0.001），并于损伤后24小时达峰值。两种生物标志物之间及其与临床和影像学严重程度评分均呈显著相关（均p< 0.001）。LMMs显示生物标志物浓度在临床严重程度、影像学严重程度和预后分组间存在显著差异，且存在显著的时间主效应、分组主效应及分组×时间交互作用。事后比较表明，GFAP在入院时即可较早区分临床严重程度，而MFGE8在损伤后24小时表现出最强的严重程度区分能力，影像学严重程度也观察到类似的时间依赖性模式。在入院和损伤后24小时，不良预后和死亡患者的两种生物标志物水平均显著高于预后良好者。MFGE8在24小时对30天死亡率的预测效能最佳（AUC = 0.895），而GFAP在入院时表现出较强的早期区分能力。GFAP/MFGE8比值显示出中等预后价值。
讨论
本研究通过连续时间点血清学检测，系统比较了新型生物标志物MFGE8与经典标志物GFAP在TBI后的动态变化及其预测价值。纵向分析表明，血清MFGE8水平在TBI后显著升高，约24小时达峰值，且其动态轨迹与临床和影像学严重程度及短期神经功能预后显著相关，这些关联与GFAP相当。时间特异性ROC分析进一步支持了MFGE8对神经功能预后的区分能力，尤其在损伤后24小时表现最佳。
GFAP作为FDA批准的用于急诊筛查创伤性颅内异常的生物标志物，在区分TBI严重程度方面表现良好。本研究显示GFAP浓度在入院时即显著升高，24小时达峰值，与既往研究一致。MFGE8作为多功能糖蛋白，通过介导凋亡细胞清除和调节神经免疫炎症，在TBI后继发性脑损伤的核心病理过程中可能反映与继发性损伤相关的生物学功能状态。MFGE8与GFAP的早期升高趋势相似且呈中度正相关，提示星形胶质细胞损伤与免疫调节反应之间存在密切联系。GFAP/MFGE8比值在损伤后24小时达峰值后持续下降，可能标志着损伤过程的转折点，GFAP反映早期结构性损伤，而MFGE8峰值水平更反映继发性损伤严重度和内源性修复反应强度。
在区分损伤严重程度方面，两种生物标志物浓度均随严重程度增加而升高，24小时达峰值。GFAP可稳定区分轻中度与重度TBI患者，MFGE8同样具备高效二分风险分层能力，但二者均无法进一步区分中度与重度损伤，可能反映当损伤超过特定阈值时生物标志物释放动力学进入高水平平台期。MFGE8与影像学损伤严重程度的显著关联增强了其作为客观生物学指标的价值，为校准可能受干扰的初始GCS评估提供重要依据。
预后预测方面，GFAP在入院时表现出中至良好的早期预测能力，而MFGE8在非存活者和不良预后患者中血清水平显著升高，且在损伤后24小时的预测效能优于GFAP各时间点，并持续至48小时，拓宽了TBI生物标志物的临床监测窗口。持续高水平的MFGE8可能暗示补偿性修复反应失衡，尽管修复机制启动但不足以抵消持续损伤，最终导致神经免疫稳态恢复失败。
结论
本研究明确了新型生物标志物MFGE8在TBI后的动态变化，强调其与损伤严重程度和临床预后的密切关联，尤其在损伤后24小时内表现出最佳预后预测能力。与作为结构性损伤早期标志物的GFAP不同，MFGE8的时间特征更倾向于反映TBI后继发性损伤过程，有望成为评估TBI严重程度和预后的生物标志物，为临床分级和治疗决策提供支持。
