《Frontiers in Behavioral Neuroscience》：Alteration of hippocampal parvalbumin interneurons underlies memory impairment in rat model of Parkinson's disease
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本文聚焦帕金森病（PD）认知障碍这一重要非运动症状，通过构建三种不同神经病理特征的大鼠模型（PD胆碱能病变、偏侧帕金森症、以及两者兼具的复合模型），深入探究了空间记忆与识别记忆的损伤模式及其与海马体GABA能中间神经元——小清蛋白阳性（PV+）神经元改变的内在联系。研究揭示，多巴胺能（DA）去神经支配在疾病前驱期即导致持续性空间记忆损伤，而胆碱能（ACh）去神经支配则延迟性地损害识别记忆；尤为关键的是，仅当DA与ACh系统协同功能障碍时，才会引发海马PV+神经元的抑制，并与识别记忆缺陷显著相关。这为理解PD认知衰退的多系统协同病理机制提供了新的实验证据，提示未来治疗策略应关注协同功能障碍的改善。
引言：认知障碍——帕金森病的重要非运动症状
帕金森病（PD）是第二常见的神经退行性疾病，传统上其研究与诊断主要围绕由中脑黑质致密部（SNpc）多巴胺能神经元选择性丢失导致的运动症状。然而，PD远不止是一种多巴胺能疾病，现已被认为是一种异质性、多系统神经退行性综合征，包含广泛的运动和非运动症状。认知障碍是PD特征性的非运动症状，可在疾病前驱期出现，是导致患者生活质量下降和照料者负担加重的最主要非运动症状之一。PD相关的认知缺陷具有高度变异性，可从主观认知下降（SCD）进展至轻度认知障碍（MCI），并最终发展为帕金森病痴呆（PDD）。尽管多巴胺能和胆碱能缺陷在PD认知障碍中的作用已被充分记录，但GABA能系统的贡献尚不清楚。GABA是大脑中主要的抑制性神经递质，而表达小清蛋白的GABA能中间神经元在维持兴奋/抑制（E/I）平衡、记忆巩固及信息处理中扮演核心角色。本研究假设，通过改变PV+神经元导致的GABA信号失调可能是PD记忆缺陷的潜在机制。
材料与方法：构建不同PD神经病理模型并系统评估记忆与细胞变化
研究采用53只成年雄性Wistar大鼠，随机分为四组：对照组、PD胆碱能病变组（双侧脚桥被盖核PPT损伤）、偏侧帕金森症组（单侧SNpc损伤）以及偏侧帕金森症伴PD胆碱能病变组（单侧SNpc加双侧PPT损伤）。分别在损伤后14天（对应神经病理发生期/前驱期）和42天（对应神经病理进展期/延迟期）进行行为学评估，包括评估空间记忆的空间习惯化测试（SHT）、评估识别记忆的新物体识别测试（NORT）以及基础运动活性测量（旷场试验，OFT）。行为学测试后，处死动物进行组织学分析，通过NADPH-黄递酶组织化学鉴定PPT损伤，酪氨酸羟化酶（TH）免疫组化鉴定SNpc损伤，并利用免疫组化定量海马齿状回（DG）内PV+神经元的数量。所有数据均进行统计学分析。
结果：不同PD病理模型表现出差异化的记忆损伤与海马PV+神经元改变
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模型验证与运动功能：组织学确认了各组预期的胆碱能和/或多巴胺能神经元丢失，且所有PD模型在损伤后14天和42天均未表现出运动功能障碍，排除了运动缺陷对记忆测试的干扰。
- 2.
空间记忆损伤：空间习惯化测试显示，偏侧帕金森症组（无论是否伴有胆碱能病变）在损伤后14天和42天均表现出持续性的空间记忆损伤（缺乏会话间习惯化）。而PD胆碱能病变组仅在损伤后42天才表现出延迟性的空间记忆损伤，在14天时习惯化正常。
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识别记忆损伤：新物体识别测试结果表明，在损伤后14天，所有实验组的短期和长期识别记忆均保持完整。然而，在损伤后42天，PD胆碱能病变组和偏侧帕金森症伴PD胆碱能病变组表现出短期和长期识别记忆损伤，而对照组和单纯的偏侧帕金森症组识别记忆仍正常。
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海马PV+神经元的改变：PD胆碱能病变组和偏侧帕金森症组在损伤后14天和42天，海马DG区的PV+神经元数量均未发生改变。然而，偏侧帕金森症伴PD胆碱能病变组在损伤后42天表现出海马PV+神经元的延迟性抑制。
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功能耦合分析：相关性分析发现，在损伤后42天，偏侧帕金森症伴PD胆碱能病变组中，PV+神经元的减少与短期识别记忆损伤呈显著正相关。有趣的是，在PD胆碱能病变组中，未改变的PV+神经元数量与识别记忆损伤呈负相关。
讨论：多系统协同功能障碍是PD记忆损伤的关键
本研究结果表明，不同的PD神经病理基础导致了大鼠不同的记忆损伤模式。多巴胺能去神经支配从PD前驱期就开始在损害空间记忆中扮演重要角色，而胆碱能去神经支配则以延迟的方式损害识别记忆。然而，只有它们的协同功能障碍才会在PD进展过程中改变海马GABA能PV+神经元介导的抑制性传递，并且这种改变与记忆损伤相关。单纯的病变可能通过其他机制或代偿机制影响记忆，但不足以引起海马PV+中间神经元群体的显著变化。海马PV+神经元对于产生伽马振荡和精确调控神经元网络时序至关重要，其功能改变可能导致E/I平衡失调和网络功能障碍，进而损害信息处理和记忆形成。本研究的发现强调了在PD认知障碍的病理生理中，多巴胺能和胆碱能系统之间存在重要的相互作用，未来的治疗策略应侧重于改善多系统协同功能障碍，以预防或延迟PD认知缺陷的进展。
