《Frontiers in Neural Circuits》：Morphological and transcriptomic change of brain pericytes by lipopolysaccharide treatment
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本综述系统阐述了脂多糖（LPS）通过Toll样受体4（TLR4）直接调控脑周细胞表型与功能的分子机制。研究发现LPS通过激活MAPK/ERK信号通路，显著促进人脑血管周细胞（HBVP）增殖（BrdU/Ki67+）、改变细胞形态（降低长宽比）并重塑牵引力分布。转录组分析揭示LPS诱导374个基因上调和359个基因下调，涉及蛋白泛素化（GO:0016567）、tRNA氨酰化（GO:0006418）等核心生物学过程。这些发现为神经炎症背景下周细胞介导的血脑屏障（BBB）功能障碍、阿尔茨海默病（AD）等神经系统疾病提供了新的治疗靶点。
引言
脑周细胞作为神经血管单元的核心组分，通过调控毛细血管稳定性、血脑屏障功能及脑血流在CNS稳态中起关键作用。脂多糖作为革兰氏阴性菌外膜成分，可通过激活TLR4触发中枢神经系统炎症反应。尽管既往研究多关注LPS对胶质细胞的间接影响，其对周细胞的直接作用机制尚未明确。
方法
研究采用原代人脑血管周细胞（HBVP，ScienCell #1200）进行体外实验。通过BrdU掺入实验和Ki67/PDGFRβ+免疫荧光染色评估增殖活性，利用鬼笔环肽染色量化细胞形态参数（长宽比、面积），采用牵引力显微镜（TFM）分析聚丙烯酰胺水凝胶上的机械力变化。转录组测序（RNA-seq）使用NovaSeq X Plus平台（30M reads/样本），差异表达基因（DEGs）筛选标准为|log2FC|≥1且调整后p值<0.05，并通过DAVID进行功能富集分析。
结果
LPS促进周细胞增殖与形态重塑
浓度梯度实验显示LPS（10-100 ng/mL）以剂量依赖性方式增强BrdU掺入率，100 ng/mL LPS处理72小时后Ki67+PDGFRβ+细胞比例显著增加（图1B-C）。细胞形态学分析发现LPS降低细胞长宽比（图2B），但未改变细胞面积或肌动蛋白荧光强度（图2C-D）。牵引力分布分析显示LPS处理组细胞最大牵引力呈右移趋势（图2H），提示机械力异质性增加。
转录组重编程揭示功能通路激活
RNA-seq鉴定出733个DEGs（上调374/下调359）。GO富集分析显示上调基因富集于纺锤体组装（GO:0051225）、蛋白质泛素化（GO:0016567）等增殖相关通路，下调基因涉及神经系统发育（GO:0007399）等（表1-2）。热图可视化进一步证实细胞周期与神经发生相关基因的协同调控（图3B-D）。
MAPK/ERK信号通路的核心介导作用
ERK1/2抑制剂FR180204可逆转LPS诱导的增殖增强（图4A-C）和形态改变（图4D-E）。结合DEGs中MAPK通路（GO:0000165）的显著富集，证实ERK信号是LPS调控周细胞表型的关键分子开关。
讨论
本研究首次系统揭示LPS通过MAPK通路直接重编程人脑周细胞的增殖、力学特性及转录网络。周细胞在炎症状态下表现出的蛋白稳态重置（核糖体生物发生/泛素-蛋白酶体系统激活）与牵引力异质性，可能通过改变血管覆盖率和基底膜张力参与神经血管单元功能障碍。研究为阿尔茨海默病、脑小血管病等神经退行性病变中周细胞驱动的血管病理机制提供了新视角。
结论
LPS通过激活MAPK/ERK通路诱导脑周细胞发生增殖增强、形态改变及转录重编程，提示周细胞是神经炎症中主动调节血管功能的关键靶点。该发现为靶向周细胞的神经血管保护策略提供了理论依据。
