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本综述系统探讨了神经肽在前额叶皮层（PFC）中的表达、释放机制及其对神经元活动和环路功能的调控作用，重点分析了胆囊收缩素（CCK）、血管活性肠肽（VIP）、生长抑素（SOM）、神经肽Y（NPY）、铃蟾肽、食欲素（Orexin/Hypocretin）、甘丙肽和催产素（OXT）等如何通过G蛋白偶联受体（GPCR）影响突触可塑性、网络振荡和行为输出。文章旨在弥合神经肽的细胞/网络作用与其在情绪障碍（如重度抑郁症（MDD））中潜在治疗意义之间的知识鸿沟，为开发针对前额叶依赖的神经精神疾病的新疗法提供了重要见解。
神经肽能系统在精神疾病中的作用
引言
随着大脑单细胞和批量mRNA转录本分析技术的巨大进步，神经肽已成为近期研究的焦点。研究表明，神经肽和前额叶皮层（PFC）中的神经肽受体基因表达明显高于其他皮质或皮质下区域，这促使我们审视神经肽系统在PFC中的潜在影响，并总结其在生理和病理条件下如何调节皮质环路。内侧前额叶皮层（mPFC）被认为是整合内外刺激和行为反应的中枢接口，人类mPFC的损伤可能与抑郁障碍的症状相关。本综述第一部分致力于阐述小鼠和人类mPFC的解剖学、连接性和功能，第二部分则聚焦于大脑中的神经肽-神经肽受体系统及其对动物和人类生理、行为的影响。
人类和小鼠/大鼠PFC的解剖学边界
在人类中，PFC包含Brodmann区（BAs）BA8至BA14以及BA44-47。这些脑区的特征是无颗粒层IV，并接受来自丘脑背内侧核（MD）的强输入。根据文献，前扣带皮层（ACC）被视为PFC的一部分。ACC又由BA24a、BA24b、BA24c、BA25组成，并被BA32和BA33包围。PFC可分为内侧和外侧PFC（lPFC），BA11l构成这两个分区之间的边界。
相比之下，啮齿类动物PFC的脑区划分较不明确。根据Van de Werd的描述，小鼠PFC包含多个脑区，其中Cg1、Cg2、前边缘皮层（PL）和下边缘皮层（IL）通常被视为小鼠/大鼠的mPFC。
mPFC的连接性
mPFC接收来自大脑其他区域的强传入输入，主要来自皮质的其他部分，特别是无颗粒眶区、次级运动区和压后皮质。来自感觉皮质的投射以体感皮质最强，而来自视觉和听觉皮质的输入较弱。如前所述，mPFC接收来自MD丘脑核的强劲输入，其次是来自丘脑腹内侧核（VM）、前内侧核（AM）以及丘脑腹前外侧复合体的输入。这些丘脑输入优先支配前额叶锥体细胞（PCs）的远端顶树突。此外，mPFC还接收来自海马、基底神经节和杏仁核的输入。进一步的病毒示踪和功能研究表明，mPFC接收来自下丘脑、基底前脑和脑干核团（如中缝背核、蓝斑核（LC））的神经调节输入，以实现对正在执行任务的背景和状态依赖性调节。
mPFC表现出到皮质和皮质下脑区的密集传出投射，突显其执行功能的核心作用。其主要输出目标包括相邻的（前）额叶皮质区、压后皮质、次级视觉皮层（V2）、顶叶联合皮质以及外嗅皮质和内嗅皮质。mPFC-丘脑投射几乎到达所有丘脑核团。mPFC的主要皮质下靶结构包括纹状体、伏隔核、屏状核、杏仁核、隔膜、下丘脑、中脑导水管周围灰质（PAG）、上丘、脑桥、顶盖和中缝核。
PFC的细胞构筑
如前所述，mPFC的特征是缺乏皮质层IV（LIV）。相反，LV相较于初级感觉脑区更为扩展，包含少量投射到脊髓的大锥体细胞。细胞学研究表明，mPFC吻侧部分神经元的胞体大小大于尾侧部分。mPFC内约80%的神经元是兴奋性投射神经元，而局部中间神经元（INs）占所有神经元的20%。PCs分布于LII-VI，局部INs存在于所有皮质层。两类神经元又可进一步细分为功能不同的亚型。根据投射目标在端脑内或外，PCs被进一步分类。主要投射目标在端脑内的PCs称为端脑内（IT）PCs。投射目标在端脑外（即端脑外（ET）PCs）的PCs进一步细分为主要投射到脑干和脊髓的PCs（锥体束（PT）PCs）和主要发出侧支到丘脑或纹状体的PCs。在mPFC内，PCs不仅具有不同的投射目标，大多数还具有层特异性分布。对不同PC类型的多模态分析提示其存在不同的转录组、形态和电生理特征。
局部mPFC连接性
兴奋性连接：mPFC的PCs也与其所在皮质的邻近PCs相连。邻近PCs之间的局部连接总体上稀少，平均突触耦合概率约为10%，但存在细微差异：LII/III IT PCs优先投射到LV ET或IT PCs。同一皮质层内的突触耦合率往往低于跨层耦合率。
抑制性细胞类型及其兴奋性和抑制性连接：过去70年的分类研究极大地帮助找到了GABA能中间神经元的组织原则。主要基于生化、转录组特征、电生理特性、形态特征和短期突触可塑性规则，GABA能INs被分为四大类：表达（1）小清蛋白（PV）、（2）生长抑素（SOM）、（3）血管活性肠肽（VIP）的INs，或（4）不表达上述蛋白的INs。后者（非VIP表达INs）可进一步分为表达reelin或Id2的INs。所有IN类别均存在于mPFC中。每类IN都接收来自其他皮质区的长程兴奋性输入，但VIP INs倾向于接收稍强的皮质-皮质输入。此外，所有IN类型都接收高阶丘脑输入，平均而言，PV-INs和非VIP-INs的输入比SOM-INs和VIP-INs更显著。此外，所有IN类型的活动都受到胆碱能、单胺能或肽能输入的调节。
局部兴奋性输入由邻近的PCs提供给GABA能INs。与PC-PC连接性相比，GABA能INs和PCs之间的突触耦合率要高得多。颗粒上层PCs与PV-INs之间的突触耦合比约为40%，与SOM-INs之间的耦合比约为20-30%。VIP-INs倾向于接收来自邻近PCs的突触输入稍少，约为15%。此外，跨层连接性很少见，但可能发生在颗粒下层PCs和颗粒上层PV-INs之间，或颗粒上层PCs和颗粒下层SOM-INs之间。颗粒下层PCs和INs之间的连接性在LVI PCs和LVI SOM-INs或PV-INs之间最高。
反过来，PCs的GABA能抑制主要由PV-INs、SOM-INs和非VIP INs提供，而VIP-INs倾向于优先抑制其他IN类型，特别是SOM-INs和PV-INs。PV-INs表现出高耦合比，并对PCs施加强大的胞体抑制。SOM-INs和非VIP-INs与PCs的突触连接性稍低，并优先靶向突触后PCs的远端树突。SOM-INs进一步抑制所有其他GABA能INs，而PV-INs不提供对其他INs的主要抑制。所有IN类型还通过电耦合以不同程度相互连接。
总的来说，mPFC的连接性表明，来自丘脑和相邻脑区的整合输入汇聚到mPFC PCs上。在前馈抑制模式中，这些长程输入受到PV-INs、非VIP INs和SOM-INs的调节。此外，SOM-INs提供对邻近PCs的反馈抑制，而VIP-INs主要通过优先抑制SOM-INs来负责PCs的去抑制。mPFC与其他皮质区之间的这种长程连接为比较和整合不同刺激奠定了基础，并代表了监控行为输出的反馈回路。mPFC内的局部GABA能网络反过来是精确计时尖峰发生的基础，允许多个神经元的同步活动，从而实现mPFC依赖性行为输出的执行。
PFC与目标导向行为
mPFC被认为是整合内外刺激和行为输出的中枢接口。基于当前刺激和过去经验，PFC预测每个行为反应的后果，因此必须具备行为灵活性，即PFC拥有情境认知捕获能力，结合执行注意力来计算行为反应及其对自身和他人的未来影响。因此，PFC介导的行为输出本质上是目标导向的，旨在优化结果。
行为相关的PFC神经生理活动
PFC依赖的通过评估当前行为输出来优化未来行动依赖于反馈信息。脑电图（EEG）记录提供了证据，表明在mPFC中存在一个负性脑电位，响应于指示行为输出产生负面和/或不利后果的外部反馈，或响应于参与者主观感觉表现不正确。在参与者错误解决选择反应时间任务时，在反应锁定的事件相关电位（ERPs）中观察到时间相似的负性电位，即错误相关负波（ERN）。ERN是一个三相电位，初始为负峰，随后是正峰和后续的负电位。正负峰之间的时间间隔表明它可能代表错误锁定的θ波段（4-8 Hz）振荡活动。在错误发生后立即观察到θ波段功率的增加，随后反应时间减慢，这是由于错误发生后和准备下一个动作期间皮质脊髓兴奋性的选择性抑制。这些发现证实了ERN是不断监控性能并调整行为输出的反馈回路活动的一部分的观点。它的发生独立于感觉反馈和行为输出模式（如手动与发声）。
对人类PFC中单个神经元的直接记录提供了以下证据的存在：（1）冲突神经元，其活动模式与干扰呈现相关；（2）错误神经元，在外部反馈呈现之前且没有额外感觉信号的情况下发出内源性错误信号；（3）错误整合神经元，其对当前刺激呈现的活动是先前冲突刺激的结果。通过结合单神经元记录和颅内EEG记录，进一步表明ERN振幅与错误神经元的放电率相关，其中大多数根据波形分析被鉴定为PCs。
功能性脑成像研究确定了背侧ACC是这个反馈回路的关键神经基质。这一发现得到了人类扣带回单侧或双侧损伤相关行为症状的支持：PFC背内侧部分（尤其是ACC）的损伤导致错误监控失败，但也导致情绪失衡、注意力不集中、自主神经失调、反应产生减少，如果极端，则导致意志缺乏或运动不能性缄默症。相反，PFC腹内侧部分的损伤导致情感调节、动机和决策能力受损，这可能增加患重度抑郁症（MDD）的风险。
mPFC与MDD的相关性
MDD以情感、认知和自主神经功能障碍为特征。这些表现为，除其他外，普遍的无望感、对愉快活动兴趣减退、疲劳、快感缺乏和对负面刺激的偏见。
抑郁认知三联征是MDD的一个可能原因，描述以下症状：（1）关于自身的负面信念和判断；（2）倾向于以负面方式解释当前经历；（3）关于未来的负面判断和预测。
有趣的是，抑郁和非抑郁个体对负面生活事件的初始反应没有显著差异，然而，他们在应对这些事件的能力上存在差异，即对应激源的韧性不同。注意力偏见可能源于难以将注意力从厌恶刺激上转移开，这与上顶叶、腹外侧PFC（vlPFC）和背外侧PFC（dlPFC）的激活减少有关。情绪处理中的偏见与特定的杏仁核反应性、左dlPFC活动减退和右dlPFC活动过度有关。反过来，抑制负面信息的能力可能由于ACC活动异常而受到干扰。体验积极情感的能力降低和对奖励的敏感性降低与伏隔核和PFC的活动减少有关。思维偏见和沉思倾向与包括杏仁核、海马和PFC的功能网络活动过度有关，这解释了为什么深部脑刺激，包括膝下扣带皮质的刺激，可能有助于减轻抑郁症状和治疗耐药性抑郁症。
EEG研究表明，抑郁症状与ERN正峰振幅降低有关，提示抑郁患者错误监控和后续行为调整能力受损。
总之，mPFC信号传导受损是导致MDD发病的众多因素之一。然而，mPFC的功能障碍可能为发展为MDD和其他神经精神疾病奠定基础。
研究表明，啮齿类动物可能表现出抑郁样障碍的症状，不同的实验范式允许对潜在的抑郁行为进行定量评估。与人类一样， rodents的抑郁样症状可通过暴露于慢性不可预见应激（CUS）诱导，这巩固了动物习得性无助和绝望的体验。或者，抑郁样症状可以在不同的遗传小鼠模型中观察到，或在外科、药理学或社会操作等之后观察到。
鉴于PFC中神经肽和神经肽受体基因表达明显高于其他皮质或皮质下区域，神经肽-神经肽受体功能失调/失衡可能有助于情绪障碍的发展。
激素与神经肽
激素一词由Ernest Starling在20世纪初创造，定义通过血液运输对靶器官或细胞产生特定作用的物质。我们现在知道，大多数（如果不是全部）胃肠（GI）激素和肽及其同源受体也在中枢神经系统（CNS）内表达，它们主要在突触后靶细胞上局部起作用。此外，与能量稳态相关的肽，如来自脂肪组织的瘦素、来自胃的ghrelin和来自胰腺的胰岛素，不仅在大脑中合成，而且已被证明作用于CNS内的选择性受体以控制食物摄入和代谢。
神经肽被定义为由神经元释放的肽类递质，通常与“经典”神经递质共同释放。然而，与经典神经递质不同，神经肽似乎仅在突触前动作电位（APs）高频放电时释放。在许多情况下，基础神经肽释放遵循昼夜节律。激素变化（例如与怀孕或青春期相关的）、外部或内部应激源或感觉刺激可能进一步促进背景依赖性释放。在细胞水平上，以下刺激可能影响神经肽的释放：1. 细胞内Ca2+水平；2. 膜去极化和/或谷氨酸能受体激活；3. 其他神经递质如多巴胺、去甲肾上腺素、乙酰胆碱或血清素；4. 突触前GABAB受体；5. 自身抑制或自身促进以及交叉抑制或交叉促进；6. 内部和/或外部应激源。
一旦从突触前部位释放，神经肽倾向于以高特异性结合到其同源GPCR的细胞外环结合口袋。
神经肽类别是多样化的，包含大约100种不同的肽。在哺乳动物中，神经肽可以根据结构和/或功能相似性分为大约15个不同的神经肽家族。绝大多数神经肽通过其同源G蛋白偶联受体（GPCR）介导其作用，因此，神经肽能对神经元活动的调节发生在更长的时间尺度上，并被认为影响更多数量的靶神经元。
选定神经肽的详细探讨
文章随后详细探讨了CCK、VIP、SOM、NPY、铃蟾肽、食欲素/下丘脑泌素（Orexin/Hypocretin）、甘丙肽和催产素（OXT）的发现、脑内表达、细胞与网络作用以及介导的行为。这些部分提供了每种神经肽的具体机制和功能数据，强调了它们在调节皮层处理、可塑性和行为（如焦虑、恐惧、学习记忆、社交行为、能量稳态等）中的作用，并讨论了它们在精神疾病（尤其是MDD）中的潜在意义和临床转化面临的挑战（如受体脱敏、性别差异、药物特异性、生物利用度等）。
神经肽研究的临床转化
PFC对于目标导向行为至关重要，这种行为可能受到给定刺激的显著性、背景和过去经验的影响。人类PFC内的神经元通过发出冲突、错误或过去表现信号来实现这种执行功能，PFC活动的变化可能与精神障碍（如MDD）相关。有趣的是，神经肽和神经肽受体基因在人类PFC中的表达明显高于其他脑区，这引出了神经肽是否在PFC中发挥特定作用并有助于目标导向行为的问题。大量研究表明，神经肽对神经元活动和突触传递提供持续调节，并且有进一步证据表明外源性应用神经肽可能调节动物和人类行为。下丘脑功能障碍和/或肿瘤可能与严重症状相关，如下丘脑激素和神经肽对人类和动物生理学的重要性。然而，我们仍然缺乏对神经肽作用于前额叶皮层神经元和PFC依赖性行为的理解，部分原因是我们对PFC内刺激特异性神经肽释放的无知。
鉴于本文及其他地方提供的数据，将神经肽研究转化为临床意义是一项复杂但重要的任务，存在许多未知变量。
其中一个未知变量是长时间神经肽暴露后反应性降低，这是神经肽受体脱敏的结果。此外，脱敏也发生在由神经肽受体依赖性信号 cascade激活的靶分子水平上。此外，许多神经肽能系统在神经肽或神经肽受体的表达水平、神经肽反应性和/或神经肽-神经肽相互作用方面表现出性别依赖性差异。另一个未解决的问题是不同神经肽系统的相互作用，它们可能影响彼此的释放或细胞信号反应。药物特异性对药物开发也至关重要，并且对于任何天然受体的合成配体来说仍然是一个挑战。此外，GPCR可以形成同源或异源寡聚体，这可能导致不必要的脱靶效应。中枢作用神经肽药物的生物利用度是开发有效药物的另一个障碍。所谓的“小分子”的开发动机是开发能够穿透血脑屏障并克服中枢生物利用度限制的神经肽受体结合物质。然而，用于神经肽受体的小分子和/或穿透血脑屏障的配体可能导致肝毒性增加。尽管存在这些挑战，一些药物，例如上述的DORAs，已成功地从基础和临床前研究过渡到临床应用。另一个例子是降钙素基因相关肽拮抗剂在慢性偏瘫患者中的开发。
结论
本综述旨在提供关于神经肽能信号在mPFC中的作用及其与神经精神疾病潜在相关性的信息。不同的神经肽已被证明对皮层处理和动物行为产生显著影响，然而，许多研究未解决的一个问题是内源性、背景依赖性肽释放的问题。基于适体的传感器的开发，允许通过光学或电化学参数特异性吸附NPY，为记录特定脑区内神经肽释放提供了令人兴奋的新途径，并可能有助于破译神经肽释放的时间和背景。此外，基因编码的GPCR传感器和纳米抗体启用的GPCR状态监测的开发将有助于区分神经递质和神经肽的作用，并完善我们在神经肽释放和GPCR信号传导方面的知识。RNAscope/蛋白质组学数据将进一步增加大脑神经肽能景观的细节，并与光遗传学/化学遗传学工具一起，识别可能响应特定刺激而被激活的神经肽能通路。电生理学和成像方法将进一步有助于确定亚秒时间尺度上神经肽的细胞和网络作用。总之，这些数据将拓宽我们对神经肽如何调节mPFC依赖性行为输出及其（功能）失调如何与心理健康相关的理解。
