《Frontiers in Neurology》：Associations of eosinophil-to-monocyte ratio and C-reactive protein-to-high-density lipoprotein cholesterol ratio with early neurological deterioration after thrombolysis in acute ischemic stroke
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本研究探讨了嗜酸性粒细胞/单核细胞比值（EMR）和C反应蛋白/高密度脂蛋白胆固醇（CRP/HDL-C）比值与急性缺血性卒中（AIS）患者静脉溶栓后早期神经功能恶化（END）的关联。结果表明，低EMR和高CRP/HDL-C是END的独立预测因子，联合检测可提升预测效能，为临床风险分层提供了新型炎症-代谢联合标志物。
引言
急性缺血性卒中（AIS）是全球范围内致残和死亡的主要原因之一。静脉溶栓使用重组组织纤溶酶原激活剂（r-tPA）可通过血管再通、恢复缺血半暗带灌注和缩小梗死灶来改善AIS发病4.5小时内患者的功能结局。然而，很大一部分患者未能从溶栓治疗中获益，部分患者甚至在静脉溶栓后24小时内出现神经功能恶化，即早期神经功能恶化（END）。END导致缺血半暗带不可逆损伤，严重影响患者预后。因此，寻找便捷有效的实验室指标以评估AIS患者溶栓后END具有重要意义。
近年来，神经炎症机制在AIS的发生发展中起重要作用。外周白细胞如中性粒细胞、单核细胞和淋巴细胞是不可或缺的炎症细胞，在动脉粥样硬化的发展中起关键作用。比值指标如中性粒细胞/淋巴细胞比值（NLR）已被报道作为炎症过程的潜在生物标志物，并可能成为AIS患者的显著预测因子。此外，研究发现AIS会引发循环嗜酸性粒细胞数量的急剧减少和单核细胞数量的增加。作为一种新型生物标志物，嗜酸性粒细胞/单核细胞比值（EMR）已被报道与心肌梗死和肺栓塞的预后相关。近期研究发现，较低的EMR与AIS的3个月不良结局密切相关，但其与AIS患者溶栓后END的关联尚不清楚。
C反应蛋白（CRP）是一种反映急性期炎症反应的血浆蛋白，与多种心脑血管疾病相关。研究表明，较高的CRP水平与AIS后3个月的不良预后相关。高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）被认为具有抗动脉粥样硬化和抗炎特性。近年来，CRP/HDL-C比值因其能综合反映集体炎症状态和脂质代谢而广泛用于心血管疾病的风险评估和预后预测。此外，研究发现高敏CRP/HDL-C比值与AIS患者的不良预后密切相关，但其对AIS患者溶栓后END的影响尚未明确。
本研究旨在探讨EMR和CRP/HDL-C比值与溶栓后END的关联，并探索二者对AIS患者溶栓后END的预测价值。
方法
研究设计与人群
本研究回顾性纳入了2020年1月至2025年2月期间在长沙市中心医院于AIS发病4.5小时内接受静脉溶栓的473例连续AIS患者。纳入标准包括：（1）根据2018年中国AIS诊断和治疗指南诊断为AIS；（2）发病后4.5小时内入院，并接受r-tPA静脉溶栓治疗；（3）年龄≥18岁。排除标准包括：（1）接受桥接治疗；（2）患有严重炎症性疾病、传染病或严重肝肾功能不全；（3）临床资料不完整。本研究获长沙市中心医院人体研究伦理委员会批准。
数据采集
两位作者提取了人口统计学信息（年龄和性别）、血管危险因素（当前吸烟、当前饮酒、高血压、糖尿病、冠心病、心房颤动和既往卒中）和其他临床特征（入院时血压、入院时美国国立卫生研究院卒中量表（NIHSS）评分和卒中亚型）以及实验室检查结果的相关数据。此外，所有入组患者在入院前均未服用已知影响白细胞计数的药物。出于研究目的，症状性颅内出血是指静脉溶栓24小时后发生的任何类型的出血性梗死，且NIHSS评分增加≥4分。此外，根据TOAST分类对AIS病因进行分型。
变量
在入院次日空腹8小时后采集全血样本，检测CRP水平和血清脂质浓度。对于血常规检查，使用全自动血液分析仪（BZ6800，中国）分析2 mL EDTA抗凝全血。对于生化检测，使用全自动分析仪（HITACHI 7600，日本）分析5 mL含促凝剂的血液。血样采集后立即测量血液学参数。EMR通过嗜酸性粒细胞计数除以单核细胞计数计算。CRP/HDL-C比值通过CRP水平除以HDL-C水平计算。
结局变量评估
溶栓后END定义为开始静脉溶栓后24小时内记录的NIHSS评分较初始NIHSS评分增加≥4分，而非END定义为NIHSS评分下降或无变化。NIHSS评分由两名专业医师评估。
统计分析
使用SPSS 26.0和GraphPad Prism 9.5.1软件进行统计分析。连续变量表示为均值±标准差（mean ± SD）或中位数（四分位距，IQR），而分类变量以频数和百分比表示。酌情使用独立样本t检验、Mann-Whitney U检验、单因素方差分析（ANOVA）或Kruskal-Wallis检验比较连续数据。此外，使用卡方检验或Fisher精确概率法分析分类变量。使用小提琴图显示END和非END患者之间EMR和CRP/HDL-C的分布，数据表示为均值±均值的标准误（SEM）。对具有统计学意义的变量进行多变量逻辑回归分析，以验证EMR和CRP/HDL-C对END的独立影响。使用ROC曲线评估EMR和CRP/HDL-C对溶栓后END的预测能力。p < 0.05（双尾）认为具有统计学意义。
结果
研究参与者的基线特征
本研究共纳入473例接受静脉溶栓治疗的连续AIS患者。根据EMR水平将患者分为三分位：T1（n=156）：EMR < 0.24，T2（n=161）：0.24 ≤ EMR ≤ 0.42，T3（n=156）：EMR > 0.42。较低EMR值的参与者更可能是女性，有高血压和吸烟史，甘油三酯（TG）、白蛋白和肌酐水平以及溶栓24小时后的NIHSS评分更高，且更可能发生END。根据CRP/HDL-C比值将患者分为三分位：S1（n=156）：CRP/HDL-C比值<3.17，S2（n=161）：3.17 ≤ CRP/HDL-C比值 ≤ 4.77，S3（n=156）：CRP/HDL-C比值 >4.77。CRP/HDL-C比值较高的患者在性别、糖尿病、冠心病、HDL-C、CRP、TG、肌酐、CREA以及入院时和溶栓24小时后的NIHSS评分方面存在统计学差异，且更可能经历END。
END与非END患者的基线特征
在473例患者中，103例（21.8%）被诊断为溶栓后END。END患者的收缩压（SBP）和舒张压（DBP）值、白细胞和单核细胞计数、CRP水平、CRP/HDL-C比值以及入院时NIHSS评分显著更高，而其嗜酸性粒细胞计数和EMR显著更低。END患者的EMR中位数为0.19（IQR, 0.11–0.3），非END患者为0.37（IQR, 0.24–0.58）（p < 0.001）。END患者的CRP/HDL-C比值中位数为4.97（IQR, 3.07–11.00），非END患者为3.62（IQR, 2.79–5.26）（p < 0.001）。
静脉溶栓治疗后END的逻辑回归分析
多变量逻辑回归分析表明，在调整年龄和性别后（模型2），EMR水平在END患者中仍然较低（调整后比值比[OR] 0.04 [95%置信区间(CI), 0.02–0.11]），而CRP/HDL-C比值在END组与非END组之间无显著差异（调整后OR 0.64 [95%CI, 1.33–1.25]）。在调整所有潜在混杂因素后（模型3），EMR与END独立负相关（调整后OR 0.03 [95%CI, 0.01–0.14]；p < 0.001），而CRP/HDL-C比值与END独立正相关（调整后OR 3.22 [95%CI, 1.25–8.25]；p = 0.025）。
溶栓后END的受试者工作特征（ROC）曲线分析
ROC曲线分析用于评估EMR和CRP/HDL-C比值对溶栓后END的判别能力。EMR的曲线下面积（AUC）为0.757（95%CI, 0.709–0.805），截断值为0.25，敏感性为67%，特异性为74.1%。CRP/HDL-C比值的AUC为0.610（95%CI, 0.545–0.675），截断值为5.02，敏感性为49.5%，特异性为74.3%。EMR的AUC优于CRP/HDL-C比值。然而，EMR与CRP/HDL-C比值联合的AUC为0.780（95% CI, 0.732–0.828），截断值为0.16，敏感性为72.8%，特异性为71.1%，表明两者联合能更准确地预测溶栓后END。
讨论
本研究发现溶栓后END的发生率为21.8%，与既往研究报道的比率相似。更重要的是，我们证明较低的EMR水平和较高的CRP/HDL-C比值与接受静脉溶栓的AIS患者溶栓后END独立相关。
神经炎症在AIS的发病机制和进展中起关键作用。外周嗜酸性粒细胞被认为通过分泌白细胞介素（IL）-4和IL-13等细胞因子诱导M2表型小胶质细胞活化，从而在AIS中发挥神经保护作用。而单核细胞释放的炎症介质如趋化因子、细胞间粘附分子1、IL-1、IL-6、IL-8和肿瘤坏死因子则促进炎症，导致AIS。既往研究发现AIS引发嗜酸性粒细胞计数减少和单核细胞计数增加。强烈的应激反应和嗜酸性粒细胞浸润可能是卒中后嗜酸性粒细胞减少的重要机制。本研究发现在END组和非END组患者之间，嗜酸性粒细胞和单核细胞的差异具有统计学意义，表明EMR水平低是由于嗜酸性粒细胞计数减少和单核细胞计数增加所致。与预期一致，较低的EMR与接受静脉溶栓的AIS患者发生END独立正相关。
颅内动脉粥样硬化是AIS的重要病因，炎症和脂质代谢紊乱被认为是动脉粥样硬化病理生理学和进展的基础。CRP是一种非特异性炎症生物标志物，在AIS患者中升高并受促炎细胞因子调节。已证实CRP水平升高与AIS患者院内死亡率增加和长期不良功能结局相关。HDL-C作为人体内的有益胆固醇，可通过阻碍血小板活化和聚集来减少血栓形成，同时促进受损血管内皮的修复。CRP/HDL-C比值能反映炎症状态与脂质代谢之间的相互作用，可能比单一的炎症标志物或脂质标志物更准确地独立预测AIS的预后。本研究证明CRP/HDL-C比值可能与溶栓后END独立相关。
本研究还发现END患者具有显著更高的SBP和DBP值以及入院时NIHSS评分。既往研究报道高血压患者发生AIS的风险高达78.9%；同时，高血压也被认为与AIS的不良预后相关。积极的卒中前血压控制和静脉溶栓后适当的血压控制可能降低END的发生率。入院时高NIHSS评分患者更易发生END，这可能归因于此类患者脑水肿和出血性转化的发生率更高。
本研究的主要发现如下：（1）END组和非END组在EMR和CRP/HDL-C比值上存在统计学显著差异；（2）多变量逻辑回归模型显示EMR和CRP/HDL-C比值与AIS患者的END独立相关；（3）ROC曲线分析显示EMR在预测溶栓后END方面比CRP/HDL-C比值更准确。然而，本研究也存在一些局限性。首先，样本量相对较小。其次，由于所有患者均来自同一医院，结果存在一定局限性。此外，未对EMR和CRP/HDL-C比值进行动态检测。最后，未探讨嗜酸性粒细胞与单核细胞之间以及CRP与HDL-C之间相互作用在AIS发病机制中的作用。
结论
总之，本研究表明，较低的EMR水平和较高的CRP/HDL-C比值是急性缺血性卒中溶栓后早期神经功能恶化的独立预测因子。值得注意的是，两种生物标志物的联合评估显示出附加的预测价值，表明它们可能反映了涉及全身炎症、应激反应和代谢紊乱的不同但互补的途径。因此，早期和连续监测EMR和CRP/HDL-C比值可以增强风险分层，并有助于识别可能受益于针对炎症和代谢状态的更密切监测或辅助治疗的患者。需要进一步的前瞻性和多中心研究来验证其临床实用性。
