《Frontiers in Aging Neuroscience》：Intestinal barrier compromise, viral persistence, and immune dysregulation converge on neurological sequelae in Long COVID
1 引言
长新冠(LC)是一种多系统、感染后疾病，诊断于急性严重急性呼吸综合征冠状病毒2型(SARS-CoV-2)感染后≥3个月，以复发性、持续性或进行性症状为特征，尤其是疲劳、劳力后症状加重和神经精神综合征。证据表明，LC源于多种相互交织的病理途径，包括病毒持续存在、肠道菌群失调和屏障损伤伴随微生物易位、先天免疫激活（中性粒细胞胞外诱捕网NETs和血栓炎症）以及免疫失调（表现为耗竭和自身免疫特征）。这些过程对血脑屏障(BBB)功能产生不利影响并导致神经炎症。研究提出一个机制模型：病毒抗原和易位的微生物产物放大了促炎网络，促进免疫血栓形成和组织低灌注。随后，血源性和肠-脑轴途径可能将炎症介质传递至中枢神经系统(CNS)，导致BBB破坏和神经胶质细胞激活，从而构成LC中神经系统疾病的基础。旨在降低抗原负荷、恢复黏膜屏障完整性和调节骨髓/凝血通路的治疗方案可能作为治疗LC的新策略值得研究。
1.1 SARS-CoV-2感染
SARS-CoV-2主要通过呼吸道进入人体，最初靶向气道上皮。病毒刺突(S)糖蛋白包含S1亚基（结合血管紧张素转换酶2(ACE2)受体）和S2亚基（在宿主跨膜蛋白酶丝氨酸2(TMPRSS2)切割后介导病毒融合）。除了ACE2，SARS-CoV-2还可与其他模式识别受体(PRR)相互作用，如C型凝集素DC-SIGN和L-SIGN，可能促进树突状细胞的病毒捕获和反式感染。尽管COVID-19传统上是一种呼吸道疾病，但ACE2在许多器官中表达，包括胰腺、肾脏、胃肠道(GI)道和中枢神经系统(CNS)。病毒参与肠道可促进局部炎症、肠道菌群失调和上皮屏障完整性受损（即"肠漏"），从而增加微生物易位并改变共生细菌的免疫球蛋白(Ig)包被。在肠道炎症背景下，溃疡性结肠炎与抗体包被微生物相对平衡的转变相关，其特征是IgG包被细菌比例增加和IgA介导包被优势减少。这种改变的IgA/IgG包被比率反映了黏膜免疫稳态的破坏，并与促炎反应增加相关。类似的Ig包被破坏在其他影响肠道的炎症状况中也有描述，包括慢性人类免疫缺陷病毒(HIV)感染。这些事件可能共同导致系统性免疫失调和神经免疫信号传导，为长期后遗症奠定基础。
1.2 长新冠定义
长新冠(LC)是一种感染后、多系统慢性疾病，跟随急性SARS-CoV-2感染之后，通常在感染发病后至少3个月诊断，症状持续至少2个月且无法用其他诊断解释。尽管临床表现具有异质性（据报道多达200种症状），并且包括新的、复发的和/或持续的症状，但最常见的LC特征包括强烈疲劳、劳力后不适/劳力后症状加重(PEM/PESE)以及被描述为"脑雾"的认知功能障碍，表现为记忆和/或注意力困难。
1.3 长新冠风险因素
急性SARS-CoV-2感染范围从无症状到需要住院或导致死亡的严重疾病。严重程度可能反映宿主遗传、年龄/性别、合并症和基线免疫状态的组合。I型干扰素(IFN)通路缺陷（包括先天性免疫错误）或中和性抗IFN自身抗体与严重、危及生命的COVID-19密切相关。LC可跟随无症状或轻/中度急性SARS-CoV-2感染发生，但在急性期住院的患者中报告患病率 consistently 更高。早期的病毒动力学和宿主免疫反应的质量/时机可能影响下游LC风险。值得注意的是，虽然抗I型IFN自身抗体是急性疾病严重程度的关键介质，但它们似乎并不驱动LC。同样，高水平的循环IL-6似乎并不使患者在急性COVID-19后发展为慢性疲劳综合征。与LC相关的其他风险因素包括SARS-CoV-2 RNA血症、2型糖尿病、爱泼斯坦-巴尔病毒(EBV)病毒血症和早期SARS-CoV-2变异株。一项全基因组关联研究确定FOXP4变异与LC风险增加相关。
跨队列和荟萃分析，经常报告的LC风险因素包括既往合并症、女性、年龄较大、高体重指数和吸烟，但不包括先天性免疫错误的存在。在表型上，LC包含异质性内型，其中亚组共享特征，如病毒持续存在和凝血病，包括微凝块形成。尽管疫苗接种降低了LC的风险和严重程度，但它并不能完全预防其发展，也不能 consistently 消除存在的病毒持续存在。在此背景下，早期抗病毒治疗，如在急性SARS-CoV-2感染期间给予奈玛特韦/利托那韦(Paxlovid)，与降低发生急性后遗症的风险相关，并可能代表一种潜在的LC预防策略。
2 长新冠中持续炎症的驱动因素
2.1 SARS-CoV-2系统性感染
SARS-CoV-2的全身性传播是LC中观察到的持续炎症基调的合理驱动因素。ACE2在多个器官（包括肺、血管系统、胰腺和肠道）的上皮和内皮细胞上表达。除了作为病毒受体，ACE2是肾素-血管紧张素系统的关键组成部分，具有调节血压和局部器官功能的作用。在肠上皮细胞中，ACE2促进B0AT1/SLC6A19表面表达，使色氨酸摄取成为可能。先前的研究报告SARS-CoV-2感染后ACE2下调；在肠细胞中，这可能降低色氨酸可用性，因为B0AT1受体的表面表达需要ACE2共表达。色氨酸通常通过mTOR通路被肠上皮细胞代谢，并导致抗菌肽的产生。因此，ACE2下调可能潜在地降低抗菌肽水平，从而重塑肠道微生物群的组成。
改变的色氨酸-血清素代谢在病毒感染中也观察到。具体而言，急性COVID-19和LC中报告了外周血清素(5-HT)水平降低，归因于肠上皮中ACE2变化下游的色氨酸吸收受损。较低的5-HT可能影响影响认知和情绪的迷走神经信号传导，从而为LC中某些神经精神症状提供机制解释。类似的ACE2相关功能扰动在胰腺中也有描述，其中感染和/或ACE2下调与胰腺损伤、高血糖发作和一些患者中新发糖尿病相关。
总的来说，这些发现表明，肺外感染和组织特异性ACE2扰动有助于器官功能障碍、系统性炎症和感染后并发症。
2.2 病毒持续存在
LC中的慢性炎症状态表明，初始感染后持续的刺激维持了免疫系统的激活。一个主要的假设是病毒物质（蛋白质和/或RNA）的持续存在维持了免疫激活。
2.2.1 病毒蛋白（刺突和核衣壳）
LC队列测量了循环SARS-CoV-2抗原（在delta和omicron变异株出现之前），包括全长刺突、S1刺突亚基和核衣壳在血浆中随时间的变化。总体而言，抗原检测因距离急性感染的时间而异。具体而言，核衣壳检测通常更接近感染，而刺突/S1检测在一些LC队列中报告在感染后数月至1年，使刺突成为潜在的LC生物标志物。刺突（尤其是来自野生型SARS-CoV-2毒株）可以放大脂多糖(LPS)触发的炎症，并且由于其广泛的糖基化，可以结合先天免疫细胞上的PRR，如DC-SIGN、L-SIGN和其他C型凝集素。报告已鉴定出非经典(CD14low/CD16+)单核细胞中的细胞内刺突，与疫苗接种状态无关，并且长达感染后15个月。由于非经典单核细胞显示出比经典单核细胞更低的ACE2，摄取可能通过凝集素、Fc受体、微胞饮作用或单核细胞成熟期间的转移发生，而不是直接的ACE2介导进入。持续的细胞内刺突和PRR接合可能导致慢性骨髓细胞激活，这与LC中骨髓细胞激活标志物升高一致。值得注意的是，SARS-CoV-2抗原并非在血液中 uniformly 可检测。在一项研究中，血清学和细胞谱更好地反映了LC状态。因此，更严重的LC特征（通常在轻中度急性感染后）与较高的刺突特异性IgG和受限的记忆CD8+T细胞扩增相关，而较低的刺突特异性IgG水平与增加的刺突特异性CD8+T细胞频率相关，预后较好。这样的免疫特征与一部分患者中持续的抗原暴露相容。
2.2.2 病毒RNA
多项研究在临床恢复和鼻咽PCR检测阴性后数月，在肺和肺外组织中鉴定出SARS-CoV-2 RNA和/或蛋白质，将LC与组织持续存在联系起来，并且在一些报告中，与较高的组织病毒载量相关。尽管持续病毒RNA的复制能力尚未得到证实，但在肠固有层中观察到双链RNA(dsRNA)以及附近的巨噬细胞/单核细胞表明在免疫监视的生态位中存在持续复制或复制中间体。其他提出的储存库包括巨核细胞和血小板，它们在严重急性COVID-19中可以携带传染性病毒，并被假设有助于LC。此外，一项研究发现，逆转录(RT)-微滴数字PCR(ddPCR)可用于检测非常低的病毒载量，与标准qPCR检测相反，揭示了一种可用于检测LC中持续病毒RNA的有趣工具。
抗原在长寿命或免疫特权细胞中持续存在可以维持炎症的概念已在慢性HIV感染背景下描述，其中病毒产物（如Nef）可以从潜伏感染的细胞中释放并被免疫细胞捕获，从而 perpetuating 激活。因此，在LC背景下，组织dsRNA加上循环病毒蛋白支持隐藏储存库的存在（理论化包括中枢神经系统和胃肠道道），这些储存库可能持续释放抗原，从而维持炎症并可能影响免疫能力和对疫苗接种的反应质量。持续病原体衍生材料驱动炎症是与疟疾（疟原虫色素hemozoin）、HIV（gp120, nef）和LC中SARS-CoV-2刺突共享的主题。
2.3 菌群失调、肠漏和微生物易位
SARS-CoV-2对肠道黏膜的参与可以建立一个自我强化的循环，其中微生物组失衡导致上皮屏障破坏，允许微生物产物进入体循环并激活先天免疫通路，从而放大系统性炎症。值得注意的是，单独的刺突蛋白可以在人肠细胞中诱导促炎谱。与这一模型一致，LC队列研究显示肠道菌群失调、上皮紧密连接损伤的证据以及微生物易位的血浆标志物升高。这表明易位到循环中的颗粒可能潜在地相互作用并交叉进入终端器官，如中枢神经系统。
2.3.1 长新冠中改变的肠道微生物群
跨研究，急性COVID-19与机会性/致病菌类群增加和有益共生菌减少相关。从COVID-19恢复的个体通常恢复到更健康的微生物谱，而LC患者通常在感染后6个月显示持续的、促炎性转变，包括更高的Ruminococcus gnavus和Bacteroides vulgatus以及更低的Faecalibacterium prausnitzii，同时短链脂肪酸(SCFA)产生类群减少和丁酸盐水平降低。减少的SCFA可以削弱免疫调节串扰，因为SCFA与免疫细胞上的膜蛋白受体相互作用，导致NF-kB介导的炎症程序抑制。因此，微生物组失调和SCFA减少为LC中观察到的持续炎症状态提供了合理的机制。
2.3.2 上皮细胞紧密连接损伤
肠道屏障依赖于由紧密连接复合物（如claudins、occludins、ZO-1）密封的单层上皮细胞，这些复合物维持选择性通透性。在LC中，促炎黏膜环境与这些复合物的破坏和屏障功能受损相关。如上所述，SARS-CoV-2相关的菌群失调和SCFA（尤其是丁酸盐）减少可以降低IL-22驱动的上皮/免疫程序。在肠道中，IL-22有助于维持平衡的微生物群并通过促进黏液和抗菌肽产生来加强肠道屏障，从而保护肠上皮免受病原体侵害。较低的IL-22活性，加上SARS-CoV-2的直接上皮损伤和促炎细胞因子（如肿瘤坏死因子(TNF)或干扰素γ(IFN-γ)）导致较差的肠道屏障完整性。
与肠道屏障受损一致，LC患者显示连蛋白（一种紧密连接蛋白）升高，以及微生物易位的血浆标志物，如LPS结合蛋白(LBP)和β-葡聚糖，分别反映细菌和真菌产物。此外，在LC队列中检测到较高水平的可溶性CD14(sCD14)，表明在LPS暴露背景下单核细胞激活。这些微生物配体与先天免疫细胞上的PRR（如Toll样受体(TLRs)）结合，从而促进炎症信号传导。
总之，微生物群的变化和局部免疫反应的激活可以损害肠上皮紧密连接完整性。由此产生的微生物产物易位维持了先天免疫细胞的慢性激活，并有助于急性和LC中描述的系统性炎症负荷，对免疫细胞组成和免疫能力产生下游影响。
3 免疫失调
LC中的慢性炎症状态表明急性期后持续的免疫激活。无论是由持续刺激（如病毒抗原/RNA、微生物产物）和/或免疫回路的内在失调驱动，积累的证据支持LC病理学中的多层免疫失调。
3.1 先天免疫（骨髓细胞、上皮细胞、内皮细胞、中性粒细胞）
血浆生物标志物研究 consistently 显示LC中促炎细胞因子/趋化因子升高。急性COVID-19期间较高水平的IL-6、IL-8、TNF-α、IL-1β和CXCL10与感染后后遗症相关，并且IL-6、TNF-α和IL-1β在LC队列中数月后可能保持升高。额外的报告描述IL-5、IL-9、IL-17F、IL-22、IL-23和IL-33增加以及持续长达COVID-19后8个月的I/III型干扰素特征。这些介质，通常由骨髓细胞、上皮细胞和内皮细胞产生，表明一线先天群体的持续激活。
细胞分析显示感染后长达8个月CD38+/HLA-DR+骨髓细胞和活化的中间单核细胞(CD14+/CD16+)增加。严重急性COVID-19可以在单核细胞和造血干细胞/祖细胞中 imprint 表观遗传/转录程序，从而增加骨髓生成并促进长达感染后一年的促炎、促迁移表型。鉴于LC中持续的促炎细胞因子/趋化因子环境，类似的 skewing 可能使骨髓驱动的炎症长期存在，创建细胞因子/趋化因子释放和其他免疫细胞旁观者激活的正反馈循环。
中性粒细胞激活在LC中也似乎是持续的，并可能有助于 perpetuating 炎症。蛋白质组学分析（Olink）强调了中性粒细胞脱颗粒通路和增加的基质金属蛋白酶8（中性粒细胞胞外诱捕网(NET)形成期间释放的酶）与LC中血液中性粒细胞计数增加相关。在COVID-19后肺纤维化患者中，髓过氧化物酶和瓜氨酸组蛋白3(H3cit)在感染后长达6个月在血浆中保持升高，与持续的NET形成一致。
先天激活似乎与LC中的内皮损伤和凝血相交。除了病毒产物对内皮细胞的直接影响外，LC队列显示血管性血友病因子、组织因子(TF)、因子VIII升高，以及血栓炎症和补体激活的蛋白质组学特征。在LC中也报告了抵抗纤溶的淀粉样沉积/微凝块。活化的单核细胞可以表达TF，结合血小板并与内皮相互作用，而NETs激活内皮并捕获血小板，共同促进免疫血栓形成和微血管闭塞。新兴数据暗示缺氧诱导因子1α(HIF-1α)通路失调在LC中。确实，虽然HIF-1α可以抑制肺上皮中的ACE2/TMPRSS2，但它可能对内皮产生相反 effects，支持与从急性COVID进展到LC相关的血管增殖表型。总的来说，持续的先天激活，可能由病毒抗原和/或易位的微生物产物维持，可能驱动促凝血状态，这可能与微凝块和组织缺氧相关，为LC中的症状异质性提供统一的解释。
3.2 适应性免疫（T细胞、B细胞和自身免疫）
LC与淋巴细胞功能障碍的特征相关，从耗竭标志物到旁观者/多克隆激活，具有潜在的免疫能力侵蚀，类似于免疫衰老的某些方面。失调的适应性反应在严重急性COVID-19感染和LC中都有报告。
研究表明病毒特异性记忆可以持续。LC个体维持SARS-CoV-2特异性T细胞和B细胞群体许多个月，CD4+和CD8+克隆型在感染后>2年可检测到。另一项研究发现，与对照组相比，病毒特异性CD4+和CD8+T细胞差异极小，尽管在LC个体的SARS-CoV-2非刺突特异性CD8+T细胞上抑制性受体PD-1和TIM-3适度增加。然而，描述了细胞和体液适应性免疫臂之间的不当协调，与一些个体中病毒持续存在长达24个月的报告一致。
在B细胞轴上，LC和严重COVID-19与失调的B细胞表型相关，包括T-bethi/CD11c+群体（通常称为年龄相关B细胞），反映滤泡外反应、低亲和力成熟和自身反应倾向，所有这些都表明来自一线B细胞的贡献。严重COVID-19与这些特征相关的发病率相关。死于COVID-19的患者的死后胃肠道研究显示回肠派尔集合淋巴结中淋巴样结构破坏，生发中心耗竭和改变的B细胞和T细胞区。在初始COVID-19诊断时，早期自身反应性已被报告为LC的风险因素。一致地，一些LC队列表现出较低的SARS-CoV-2中和滴度和自身免疫的证据，一些研究中自身抗体水平与病毒特异性抗体之间存在反比关系。LC中的自身抗体可能源于组织损伤、分子模拟或表位扩散。迄今为止，明确的LC自身抗体特征仍在调查中。蛋白质组学筛选已鉴定出感染后>1年的炎症、改变的B细胞反应和自身免疫的标志物。NETs与自身抗原暴露之间的联系进一步将中性粒细胞活性与自身免疫联系起来。
这些观察结果呼应了系统性风湿性疾病（如狼疮）和慢性病毒炎症（如HIV）中的模式，其中失调的B细胞群体（与SARS-CoV-2背景下描述的群体共享相似性）和干扰素倾斜的表观遗传谱可能积累。值得注意的是，在慢性淋巴细胞脉络丛脑膜炎病毒环境中产生的"类记忆"B细胞携带IFN刺激基因(ISG)富集的表观遗传特征，说明了持续的炎症线索如何 imprint 长寿命的适应性群体，这一概念与LC相关。
4 免疫失调如何导致神经炎症
4.1 神经炎症的证据
LC承担着巨大的神经学负担，包括认知功能障碍（"脑雾"）、头痛、睡眠障碍、神经病理性疼痛/功能障碍和神经精神症状，通常表现为抑郁/焦虑。抑郁和焦虑可以是LC症状和/或LC的结果，有时可能模糊认知功能障碍的诊断。影像学研究报告灰质厚度减少、总体脑容量损失以及神经血管异常，涉及中枢和自主神经系统。常见的自主神经表现包括体位性心动过速综合征(POTS)，其特征是血管运动失调和心脏前负荷减少伴代偿性心动过速，以及不适当心动过速综合征。与POTS相关的典型症状包括头晕、认知功能障碍和疲劳。
认知功能障碍可以跟随严重和轻度急性SARS-CoV-2感染发生。在轻度SARS-CoV-2呼吸道感染的小鼠模型中，反应性小胶质细胞和促炎细胞因子/趋化因子在感染后7周在大脑和脑脊液(CSF)中持续存在，伴随海马神经发生减少和髓鞘形成少突胶质细胞丢失。相比之下，轻度H1N1感染诱导部分重叠的海马变化，但未引起持续的少突胶质细胞 deficit，表明SARS-CoV-2特异性效应。然而，在人类中，LC中脱髓鞘的临床证据仍然有限，并且可能被当前的神经影像技术低估。大型LC队列研究迄今未证明多发性硬化(MS)发病率增加，尽管可能需要更长期的随访。总的来说，由炎症和/或自身反应性驱动的脱髓鞘仍然是LC神经症状的合理但未确认的贡献者，其在临床上与MS（一种典型的脱髓鞘疾病）重叠。
SARS-CoV-2 RNA和蛋白质在症状发作后长达7个月的尸检脑组织中被检测到，通常除了呼吸道外直接的病毒细胞病理学 minimal。这支持了一个模型，其中在LC动物模型中，感染后长达21天证明了大脑中的复制能力，伴随增加的促炎标志物IL-6和抑郁/焦虑样行为。缺氧也似乎是 contributory，因为在死于COVID-19的个体大脑中发现的淀粉样沉积与死于缺氧或缺血的个体相似。在LC中，[11C]-PBR28 PET神经影像学将神经炎症与血管功能障碍的循环标志物联系起来，并且降低的神经血管灌注与持续的认知主诉相关。尸检研究揭示了微血管损伤，包括嗅球中的纤维蛋白原泄漏、内皮基底膜变薄、血清蛋白外渗、血小板积累和凝血系统的激活。
总之，这些发现支持一个模型，其中系统性炎症、微凝块相关的缺氧和血脑屏障(BBB)扰动驱动LC中的CNS免疫激活，尽管大脑中明显的病毒复制似乎不频繁。
4.2 长新冠中的血脑屏障功能障碍
BBB由通过紧密连接连接的特化内皮细胞形成，并由周细胞、基底膜和星形胶质细胞终足支持，它严格调节分子和细胞 trafficking 进入CNS。在BBB表达的几种紧密连接相关蛋白，包括occludin和claudins，也存在于肠上皮屏障中。然而，它们的组织和功能严格性 substantially 不同。BBB是一个异常选择性的屏障，通常 shielded 免受微生物和病毒抗原的直接暴露，而肠屏障 continuously 暴露于微生物产物和免疫细胞。在LC背景下，持续的促炎环境可能通过损害内皮功能和连接组织来破坏BBB完整性。促炎细胞因子如IL-6、IL-1β和TNF-α，以及MMPs，已被显示通过改变连接复合物组织和增加跨细胞通透性来损害紧密连接。周细胞表达相对高水平的ACE2，使它们 potentially 易受SARS-CoV-2感染， either 通过系统性炎症和/或受感染的白细胞 infiltrating 进入CNS。实验数据表明，这种感染可以促进周细胞收缩、 detachment 和/或丢失，从而扰乱它们与内皮细胞的串扰，并可能有助于血管不稳定性。由此产生的屏障功能障碍可能促进炎症介质（如细胞因子/趋化因子）、源自肠道易位的微生物产物、循环病毒抗原、活化的免疫细胞（骨髓细胞、T细胞和B细胞）和自身抗体的进入，所有这些都可以放大CNS炎症。
下游，小胶质细胞和星形胶质细胞可以变得激活并释放额外的细胞因子/趋化因子和活性氧 species，从而 propagating 神经炎症。患有轻中度急性SARS-CoV-2感染并发展为LC的个体显示与神经胶质增生相关的持续性抑郁和认知症状。神经炎症/神经轴索损伤的生物标志物，如胶质纤维酸性蛋白、tau和神经丝轻链，在一些LC队列的CSF中显示升高，并且可以在呈现神经认知症状的患者血液中增加，尽管血液水平可能并不总是可靠地指示CNS损伤。纤维蛋白，一种源自纤维蛋白原的关键血凝块成分，已成为LC相关认知缺陷的预测因子；它沉积在血管损伤/BBB破坏部位，并且可以直接触发神经退行性疾病中的先天免疫反应。值得注意的是，纤维蛋白结合SARS-CoV-2刺突蛋白并增强神经病理学，并且大脑中的纤维蛋白-刺突存在可以加剧小胶质细胞激活，即使没有系统性感染。
实验数据进一步显示，静脉注射的刺突蛋白可以穿过小鼠BBB，可能通过吸附性转胞吞作用，并到达脑实质。在人类样本中，刺突积累被报告沿着颅骨-脑膜-脑轴 long after 呼吸道清除，并与神经退行性特征相关。在小鼠中，刺突有可能诱导神经炎症、颅骨-脑膜-脑轴中的蛋白质组学重塑、焦虑样行为，并加重中风/创伤性脑损伤后的结局。脑内刺突输注通过TLR4依赖性通路触发小鼠神经炎症和长期认知缺陷。这些发现支持了持续刺突抗原，即使没有生产性CNS感染，也可以驱动神经免疫病理学的概念。然而，在LC背景下，刺突蛋白以高 enough 浓度 crossing 进入CNS以单独诱导损伤是非常不可能的。正如我们先前描述的，LC是一种多因素炎症 condition，导致由循环促炎细胞因子、微生物/病毒产物和活化免疫细胞的组合引起的神经病理学，而不是一种特定的促炎分子。
4.3 LC中的肠-脑轴
肠黏膜密集神经支配，并通过肠-脑轴与CNS双向通信。SARS-CoV-2感染后的菌群失调、肠道屏障损伤和微生物易位可以通过迷走通路和免疫-神经内分泌回路向大脑发出信号，从而调节CNS功能。迷走神经并不 physically 运输神经递质从肠道到大脑，而是传递部分由肠道衍生介质塑造的神经信号，包括血清素，其产生受肠上皮和微生物群强烈影响。在炎症条件下，肠道微生物组成的变化可以改变上皮神经递质产生和其他代谢物，强调肠道稳态对神经元功能的重要性。此外，菌群失调相关的黏膜屏障损伤可以促进微生物产物和促炎细胞因子易位进入循环。这些介质可以作用于BBB，并且当屏障完整性受损时，进入CNS并促进神经炎症。因此，黏膜炎症和屏障功能障碍可能有助于LC中的神经炎症和神经认知表现。支持这一概念，最近一项研究将来自LC个体的粪便微生物群移植到无菌小鼠中，并观察到记忆、认知和空间学习受损。这些发现表明，肠道微生物群的改变可以影响神经功能，并可能代表连接肠道菌群失调与LC神经症状的一条通路。
5 与其他神经炎症状况共享的长新冠标志物：寻找相似点以改善对慢性免疫失调的理解
几种具有神经向性的病毒（如麻疹病毒、疱疹病毒、HIV）可以引起CNS病理学。尽管LC与这些状况共享临床和生物学特征，但SARS-CoV-2感染后的神经发病机制和长期结局需要进一步澄清。值得注意的是，呼吸道病毒（包括呼吸道合胞病毒、流感和人间质肺病毒）后的感染后综合征也可以表现为神经并发症。
5.1 慢性神经HIV状况
在急性感染后慢性炎症状态中，HIV是特征最好的。尽管有有效的抗逆转录病毒治疗，残余炎症持续存在，与加速的血管老化相关和认知障碍，并且可以进展为HIV相关神经认知障碍（神经艾滋病）。持续的发病率被认为反映了未被抗逆转录病毒治疗根除的病毒储存库，随之在没有高水平病毒复制的情况下病毒蛋白释放，从而维持免疫激活。
与LC一样，BBB功能障碍伴随细胞因子/趋化因子信号传导、白细胞 trafficking 和星形胶质细胞/小胶质细胞激活有助于慢性HIV中的神经炎症。分子模拟和自身免疫可能进一步放大损伤。SARS-CoV-2蛋白与几种自身蛋白，包括CNS抗原，具有序列/结构同源性，一些与MS相关靶点重叠，支持交叉反应的合理路径。
指示骨髓细胞激活的炎症标志物（如IL-6、可溶性CD163(sCD163)、sCD14）在HIV相关神经系统疾病中相关，并且在COVID-19/LC中在血浆和CSF中升高。在严重COVID-19中，sCD163、铁蛋白和IL-18与较差结局相关，并与神经症状相关。sCD163也与HIV相关神经认知障碍相关。向中间/非
