晚期钠电流抑制剂GS-967、GS-6615及雷诺嗪对兔主动脉肾上腺素能神经刺激反应的差异性调控机制研究

《Frontiers in Physiology》：Effects of GS-967, GS-6615 and ranolazine on the responses of the rabbit aorta to adrenergic nerve stimulation

本综述聚焦晚期钠电流（INa,late）抑制剂GS-967、GS-6615与雷诺嗪（RAN）对血管肾上腺素能反应的调控作用。研究揭示，GS-967与GS-6615主要通过激活大电导钙激活钾通道（BKCa）抑制交感神经介导的血管收缩，而雷诺嗪则兼具α1-肾上腺素能受体（α1-adrenoceptor）竞争性拮抗与部分BKCa通道激活的双重机制，为肾上腺素能过度激活相关疾病（如高血压、缺血性心脏病）提供了新的治疗靶点与理论依据。

　　

引言

雷诺嗪（Ranolazine, RAN）是一种哌嗪衍生物，临床用于治疗难治性慢性心绞痛，并展现出抗心律失常、改善内皮功能、抗氧化应激及代谢调节等多重心血管保护效应。其作用机制与选择性抑制晚期钠电流（I_Na,late）相关，通过降低细胞内钠浓度，间接抑制钠钙交换器（Na⁺-Ca²⁺exchanger）活性，减少钙内流，从而维持细胞离子稳态。GS-967与GS-6615（eleclazine）作为新型I_Na,late抑制剂，在心脏组织中显示出抗肾上腺素能应激诱导的心律失常作用，但其对血管功能的影响尚不明确。本研究旨在系统评价这三种抑制剂对兔主动脉肾上腺素能神经刺激（内源性）及外源性去甲肾上腺素（Noradrenaline, NA）诱导的血管反应的调控作用。

材料与方法

实验采用32只雄性新西兰白兔，分离腹主动脉制备血管环，置于含克氏液的器官浴槽中，记录等长张力变化。通过电场刺激（Electrical Field Stimulation, EFS）（2、4、8 Hz）模拟肾上腺素能神经激活，并使用河豚毒素（Tetrodotoxin, TTX）、胍乙啶（Guanethidine）及哌唑嗪（Prazosin）验证EFS反应的神经源性及α₁-肾上腺素能受体依赖性。分别观察GS-967、GS-6615与RAN（10^?7–10^?4M）对EFS及NA诱导收缩的抑制作用，并利用一氧化氮合酶抑制剂L-NAME、环氧合酶（COX-1/COX-2）抑制剂SC-560/nimesulide、L型钙通道阻滞剂维拉帕米（Verapamil）/硝苯地平（Nifedipine）、以及钾通道阻滞剂阿帕明（Apamin）/卡律蝎毒素（Charybdotoxin, ChTX）探讨其作用通路。

结果

1. 1.
   EFS诱导的血管收缩机制：EFS引发频率依赖性血管收缩，该反应可被TTX、胍乙啶及哌唑嗪完全抑制，证实其由肾上腺素能神经末梢释放NA作用于α₁-肾上腺素能受体介导。
2. 2.
   I_Na,late抑制剂对EFS反应的调控：GS-967与GS-6615浓度依赖性地抑制EFS（4 Hz）诱导的血管收缩，最大抑制率分别为31.2%与45.8%。此效应可被ChTX完全逆转，提示其作用依赖于BK_Ca通道激活。RAN同样抑制EFS反应（最大抑制率94.8%），但ChTX仅部分逆转其效应（抑制率降低21.2%），且L-NAME、COX抑制剂、钙通道阻滞剂及阿帕明均不影响其作用，表明RAN的抗肾上腺素能机制独立于NO、前列腺素及小电导钙激活钾通道（SK_Ca）。
3. 3.
   对NA诱导收缩的差异作用：RAN使NA浓度-反应曲线右移，最大效应降低，呈现竞争性α₁-肾上腺素能受体拮抗特征。相反，GS-967与GS-6615未改变NA曲线，说明其不直接作用于肾上腺素能受体。
4. 4.
   血管舒张作用的激动剂特异性：在NA预收缩的血管环中，RAN、GS-967与GS-6615均引发浓度依赖性舒张，最大舒张率分别为81%、33%与35%。但在内皮素-1（Endothelin-1）或KCl预收缩的血管中，三者均无显著舒张作用，提示其舒张效应特异性针对肾上腺素能通路。ChTX可显著抑制GS-967与GS-6615的舒张作用（抑制率分别达85.3%与93.9%），而对RAN的抑制较弱，进一步验证BK_Ca通道在GS-967/GS-6615作用中的主导地位。

讨论

本研究揭示GS-967与GS-6615通过激活BK_Ca通道抑制肾上腺素能血管收缩，而RAN则主要通过α₁-肾上腺素能受体拮抗发挥作用，部分辅以BK_Ca通道激活。这种机制差异提示I_Na,late抑制剂可能通过多靶点调控交感神经过度激活相关疾病。例如，RAN的受体拮抗特性可能有助于降低高血压患者的血管阻力，而GS-967与GS-6615的通道调控作用或适用于心律失常伴血管张力异常的患者。此外，RAN已证实可增强胰岛素敏感性，其代谢调节作用与抗肾上腺素能效应的协同价值值得在糖尿病血管病变中进一步探索。

结论

GS-967与GS-6615通过BK_Ca通道依赖机制抑制肾上腺素能血管收缩，而RAN以α₁-肾上腺素能受体竞争性拮抗为主，部分依赖BK_Ca通道。三种I_Na,late抑制剂的作用机制异同为靶向交感神经系统过度激活的血管疾病提供了差异化治疗策略。