肺腺癌合并肺血栓栓塞的全基因组长链非编码RNA与mRNA表达谱分析

《Frontiers in Genetics》：Genome-wide analysis of long non-coding RNAs and mRNAs in lung adenocarcinoma with pulmonary thromboembolism

本综述通过对肺腺癌（LUAD）合并肺血栓栓塞（PTE）患者外周血进行全基因组RNA测序，系统鉴定了差异表达的长链非编码RNA（lncRNA）和mRNA，揭示了免疫应答、细胞因子信号传导和NF-κB通路等关键分子机制，为探索LUAD并发PTE的发病机制提供了新的生物标志物和治疗靶点。

　　

引言

肺腺癌（LUAD）作为全球发病率和死亡率最高的恶性肿瘤，其并发症肺血栓栓塞（PTE）显著加剧患者死亡风险。研究表明，肺癌合并肺栓塞患者中位生存期明显缩短，且偶然发现的无症状PE是肺癌患者1年死亡率的独立危险因素。由于LUAD合并PTE的临床症状不典型，常导致误诊或漏诊，而肿瘤本身、手术、化疗等因素均会增加血栓形成风险。长链非编码RNA（lncRNA）作为长度超过200核苷酸的非编码RNA分子，在细胞生物学过程调控和疾病发生发展中起重要作用。目前针对lncRNA在LUAD合并PTE中的研究尚属空白，阐明其特异性转录谱将为该并发症的机制研究提供新视角。

材料与方法

研究纳入40例参与者，分为LUAD+PTE病例组、LUAD对照组、PTE对照组和健康对照组。采集外周血样本后，通过Illumina高通量测序平台进行RNA测序，使用StringTie组装转录本，并联合CPC、CNCI和Pfam工具鉴定lncRNAs。差异表达分析采用limma和DESeq2包，以|log₂FC|≥1且FDR<0.05为阈值。通过GO和KEGG富集分析探索差异基因的生物学功能。

结果

转录本特征分析显示，lncRNAs相比mRNAs具有更宽的转录本长度分布但平均长度更短，外显子数量也更少。差异表达分析发现：与LUAD组相比，LUAD+PTE组存在725个lncRNAs和2,052个mRNAs差异表达；与PTE组比较发现932个lncRNAs和2,206个mRNAs差异表达；与健康对照组比较差异最显著，共鉴定到1,190个lncRNAs和3,001个mRNAs。关键差异转录本包括上调最显著的MERGE.31027.6和ENST00000318988（DULLARD），以及下调最显著的MERGE.30976.2和ENST00000397519（PSIP1）。

富集分析表明，差异基因显著富集于免疫系统相关通路、细胞因子-细胞因子受体相互作用、NF-κB信号通路等。KEGG分析发现16条显著通路，包括血小板活化、止血等血栓形成相关通路，以及类风湿关节炎、炎症性肠病等疾病通路。GO分析显示7,927个富集条目中，大部分涉及细胞过程和免疫系统应答。

讨论

本研究首次系统描绘了LUAD合并PTE的特异性lncRNA和mRNA表达谱。ENST00000318988作为TGF-β信号通路负调控因子，可能通过影响血管生成和血小板聚集参与PTE发生。ENST00000397519作为肺癌早期诊断标志物，其在LUAD组与健康对照间的显著差异表达（|log₂FC|=7.864）提示其可作为LUAD筛查潜在指标。通路富集结果印证了免疫失调在血栓形成中的核心作用，炎症因子如IL-6、CRP等可能与VTE发生密切相关。

结论

本研究筛选出MERGE.31027.6、MERGE.30976.2、ENST00000318988和ENST00000397519等关键分子，可能成为LUAD合并PTE的诊断生物标志物和治疗靶点。建议临床采用Caprini评分等工具进行VTE风险评估，并对免疫通路异常患者加强血栓预防。