《Frontiers in Neurology》：Disease-modifying therapies for Rett syndrome: a review for neurologists
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这篇综述系统梳理了Rett综合征（RTT）的疾病修饰疗法进展，重点介绍了基因治疗（如TSHA-102和NGN-401）如何通过恢复功能性MeCP2表达来逆转神经发育缺陷。文章详细比较了不同疗法在分子设计（如miRARE、EXACT技术）、给药途径（鞘内注射vs.脑室内注射）及安全性方面的差异，并展望了CRISPR-Cas9基因组编辑、RNA编辑等下一代策略。神经科医师在患者筛选、治疗实施及长期随访中的关键作用亦被强调，为精准医疗在单基因神经发育障碍中的应用提供了范本。
Rett综合征的疾病修饰疗法：现状与展望
Rett综合征（Rett Syndrome, RTT）是一种严重的X连锁神经发育障碍，主要影响女性，发病率约为1/10,000–15,000。其致病基因MECP2（Methyl-CpG-binding Protein 2）编码的甲基CpG结合蛋白2是神经元成熟、突触可塑性和功能维持的关键转录调节因子。近年来，随着首款药物Trofinetide的获批，以及多项基因治疗临床试验的推进，RTT的治疗策略正从对症支持转向针对病因的疾病修饰干预。
临床特征与治疗需求
典型RTT患儿在出生后6–18个月出现发育倒退，丧失已获得的运动、语言能力，并伴随手部刻板动作、步态异常、癫痫等症状。自然史分为四个阶段，但个体差异显著。传统治疗以多学科对症管理为主，但无法逆转疾病进程。Trofinetide作为合成IGF-1衍生肽，可通过支持突触功能缓解部分症状，但其需长期每日给药且不解决MECP2蛋白缺乏的根本问题，凸显了对基因层面干预的迫切需求。
基因治疗的核心挑战与策略
基因治疗面临独特挑战：MECP2的表达需精确控制在狭窄治疗窗内——过低无法起效，过高则可能引发类似MECP2重复综合征的毒性。此外，女性患者的X染色体失活（X-chromosome Inactivation）导致神经元呈MECP2表达嵌合体，进一步增加了调控难度。目前最前沿的两种基因替代疗法TSHA-102和NGN-401分别通过以下机制应对这些挑战：
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TSHA-102 采用自互补AAV9（scAAV9）载体递送缩短的“miniMECP2”转基因，保留MBD（甲基CpG结合域）和NID（NCoR互作域）关键功能域，并通过miRARE（microRNA响应自调控元件）技术实现表达自我调节：在MeCP2充足细胞中通过内源性microRNA抑制转基因表达，在缺陷细胞中则允许高效表达。临床前研究显示，该疗法可显著延长Mecp2缺失小鼠生存期并改善神经功能。
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NGN-401 则递送全长MECP2基因，利用EXACT（表达调谐衰减电路）系统构建合成反馈回路：单一启动子同时驱动MECP2和调控性EXACT1 microRNA的表达，后者通过靶向转基因3'UTR位点降解过量mRNA，从而维持蛋白稳态。在非人灵长类动物中，脑室内（ICV）给药比鞘内注射呈现更优的脑区分布。
临床试验进展与安全性考量
REVEAL（TSHA-102）和EMBOLDEN（NGN-401）试验的早期数据显示，接受治疗的患者在运动、沟通等领域获得超越自然史预期的里程碑式进步。然而，NGN-401高剂量组曾报告一例致命性高炎症综合征（类似HLH/MAS），提示需严格监控免疫反应及个体易感性。目前两类疗法均采用免疫抑制方案（如皮质激素）以控制载体相关毒性。
下一代治疗方向
除AAV介导的基因替代外，多种创新策略处于临床前阶段：
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CRISPR-Cas9基因组编辑 可直接修复常见MECP2热点突变（如p.T158M、p.R168X），但面临体内递送效率和脱靶风险挑战；
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ADAR介导的RNA编辑 通过腺苷至肌苷（A→I）转换纠正点突变，具有可逆性且无需改变基因组；
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无义突变通读策略 利用小分子（如ataluren）或抑制性tRNA绕过提前终止密码子（PTC），恢复全长蛋白合成；
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X染色体再激活 通过抑制XIST RNA或表观遗传修饰重新激活沉默的野生型MECP2等位基因，恢复内源性表达。
临床转化关键问题
干预时机、给药途径、疗效评估标准及长期安全性仍是未解难题。早期治疗（如婴幼儿期）可能最大程度挽救神经发育窗口，但需平衡诊断确定性；生物标志物（如EEG谱、神经纤维轻链NFL）的验证将助力客观疗效判断。此外，基因治疗的高成本与专科中心依赖性可能制约公平可及性，需政策与多方协作保障落地。
结语
RTT治疗领域的快速进展标志着神经发育障碍精准医疗的里程碑。基因治疗虽展现逆转疾病的潜力，但其安全性与普适性仍需长期随访与优化。神经科医师在患者筛选、家庭咨询及治疗实施中扮演核心角色，未来需持续关注技术突破与临床实践的深度融合。
