《Frontiers in Neuroscience》：Environmental enrichment as a mitochondria-targeting systems strategy across neurodegenerative diseases and retinal dystrophies
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本综述系统阐述了环境富集（EE）作为一种多模式非药物干预，通过调控脑与视网膜可塑性，在线粒体质量控制、氧化还原稳态及神经免疫平衡等方面发挥核心作用，为神经退行性疾病（如阿尔茨海默病、帕金森病）和视网膜病变（如年龄相关性黄斑变性、糖尿病视网膜病变）提供了靶向线粒体的系统级治疗新策略。文中强调EE通过AMPK–SIRT1–PGC-1α轴等关键通路增强线粒体生物合成、自噬及抗氧化防御，并与药物/基因疗法形成协同效应，虽临床转化仍面临标准化挑战，但其在延缓疾病进展及提升内生性神经保护潜力方面展现广阔前景。
引言
神经退行性疾病与视网膜退行性疾病在临床和解剖上虽具差异性，却共享部分重叠的病理特征，其中线粒体功能障碍和氧化应激是共同的核心机制。阿尔茨海默病（AD）、帕金森病（PD）、亨廷顿病（HD）和肌萎缩侧索硬化（ALS）主要累及中枢神经系统（CNS），而视网膜色素变性（RP）、年龄相关性黄斑变性（AMD）、青光眼和糖尿病视网膜病变（DR）则影响视网膜。这些疾病的共同脆弱点在于线粒体功能受损和氧化还原失衡，导致能量代谢异常、突触韧性下降及细胞死亡，从而驱动进行性退化。
环境富集（EE）作为一种整合体力活动、认知刺激、社交互动和感觉输入的多模式非药理学策略，在临床前模型中展现出强大的神经保护潜力。EE通过调动内源性适应机制，不仅增强脑与视网膜的可塑性，更关键的是靶向线粒体功能，调控其动力学、生物合成和质量控制，从而在多系统退行性病变中发挥保护作用。
线粒体功能障碍在神经退行性变中的作用
线粒体作为高度动态的细胞器，协调ATP生成、钙缓冲和氧化还原稳态，其功能依赖于裂变、融合、生物生成和线粒体自噬的连续循环。在AD中，电子传递链（ETC）缺陷（尤其是复合体I和IV）与过度裂变、自噬受损共同导致碎片化、产生活性氧（ROS）的线粒体累积；PD则与复合体I功能障碍、α-突触核蛋白介导的运输缺陷及PINK1-Parkin线粒体自噬途径失效密切相关；HD特征为突变亨廷顿蛋白（mHTT）引起的氧化磷酸化抑制和PGC-1α下调；ALS则表现为运动神经元中ETC缺陷、钙稳态失衡和TDP-43蛋白错误定位。这些异常均导致能量衰竭、ROS积累和凋亡信号激活，凸显线粒体作为核心治疗靶点的重要性。
视网膜作为CNS衍生结构，其光感受器和视网膜色素上皮（RPE）具有极高的代谢需求，对线粒体扰动尤为敏感。在AMD中，RPE线粒体受氧化应激和内质网应激损伤；DR涉及高糖诱导线粒体碎片化和ROS积累；青光眼则与视网膜节细胞线粒体功能衰竭相关；RP展示遗传突变与早期氧化应激的相互作用。这些疾病共享线粒体功能障碍、氧化还原失衡和炎症等通路，使视网膜成为研究神经退行机制及干预策略的理想模型系统。
环境富集（EE）的概念与组成
EE源于20世纪中叶Rosenzweig和Bennett的实验范式，通过复杂环境（如大笼舍、多变玩具、社交群体）整合多感官-运动-认知刺激，促进脑可塑性和学习能力。其保护效应源于各组分的协同作用：
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体力活动：通过自愿跑轮、攀爬结构等增强海马BDNF表达、成年神经发生及线粒体适应性，并激活FNDC5/irisin-BDNF通路和AMPK/SIRT1/PGC-1α轴，改善胰岛素敏感性及线粒体重塑。
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认知刺激：接触新异物体和任务（如迷宫）促进执行功能、突触可塑性及抗应激能力。
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社交互动：群居生活调节HPA轴、降低应激反应，并通过催产素和BDNF上调增强突触可塑性（如PSD-95、GluN2B表达）。
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感觉刺激：多模态感觉输入（视觉、听觉、触觉等）维持感觉皮层功能完整性，在视网膜病变中特异性视觉/多感觉EE可激活视网膜通路并诱导神经营养因子表达。
EE的整体效应大于各组分之和，通过协同激活神经可塑性、代谢和免疫途径，形成对抗退行性病变的多层次生理基础。
环境富集与线粒体韧性：机制证据
EE通过调控关键分子通路增强线粒体功能：
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线粒体生物合成与质量控制：EE上调PGC-1α及其下游NRF1、TFAM，驱动线粒体生物生成；同时平衡裂变（DRP1）与融合（OPA1、MFN2）动力学，并通过PINK1-Parkin途径促进受损线粒体清除，维持网络稳定性。
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氧化还原稳态：EE增强超氧化物歧化酶（SOD2）、谷胱甘肽等内源性抗氧化防御，降低ROS负荷。
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抗炎与抗凋亡：EE诱导小胶质细胞向神经保护表型转化，降低IL-1β、TNF-α等炎性因子；通过BDNF-TrkB激活PI3K-AKT/ERK生存通路，抑制线粒体膜通透化及细胞色素c释放，减少凋亡信号。
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系统调控：EE调节HPA轴、缓冲应激性糖皮质激素释放，其效应延伸至外周代谢改善（如胰岛素敏感性），体现全身性韧性提升。
这些机制共同构成EE靶向线粒体的自我强化循环，为神经及视网膜退行性病变提供能量代谢和细胞韧性支持。
定量维度与转化挑战
EE的剂量-效应关系复杂且非线性，持续多模式干预通常优于间歇或单一组分刺激，但其效果受疾病阶段、遗传背景和刺激强度调节。在AD模型中，EE降低Aβ负荷和tau蛋白过度磷酸化，调节LRP1/RAGE转运体；PD模型中保护多巴胺能环路、减少α-突触核蛋白聚集；HD中EE与干细胞移植协同增强移植物整合；多发性硬化（MS）模型中改善髓鞘完整性。然而，在ALS等代谢脆弱疾病中，高强度运动可能加速病情，提示EE需按疾病特异性边界精确滴定。
临床转化面临标准化缺乏、人类环境基线差异及生物标志物不足等挑战。人类EE干预（如认知训练、虚拟现实）多为组分性替代，效果常限于任务特异性改善，且晚期结构性损伤可能超越可塑性补偿范围。未来需整合线粒体功能、突触可塑性等生物标志物，结合数字工具（VR/AR）和AI个性化策略，实现精准时序和剂量控制。
视网膜退行性病变中的EE证据
在视网膜疾病模型中，EE展示显著保护效应：
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糖尿病视网膜病变：EE保留视网膜电图功能，抑制VEGF和TNF-α上调，维持BDNF水平。
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青光眼：EE增强视觉诱发电位，保留节细胞数量，减少小胶质细胞活化。
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AMD模型：EE提升视网膜和RPE中BDNF表达，保护光感受器结构和功能。
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缺血模型：预暴露EE通过BDNF-TrkB信号减轻节细胞丢失。
人类研究中，视觉搜索训练、光生物调控（如光生物调节疗法）等EE衍生干预显示部分功能改善，但晚期病变效果受限。EE通过神经营养支持、代谢强化和免疫调节为基因/细胞治疗提供有利微环境，但其在视网膜基因治疗中的协同效应仍需实验验证。
与药物和基因治疗的协同效应
EE作为系统级佐剂，与靶向疗法形成互补：
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药物协同：EE与线粒体靶向药物（如抗氧化剂MitoQ、NAD+前体NR、线粒体自噬诱导剂尿石素A）共享AMPK–SIRT1–PGC-1α通路，增强抗氧化防御和生物能稳定性。
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基因/细胞治疗协同：在CNS模型中，EE提升移植细胞存活和电路整合；理论上可能优化视网膜基因治疗（如LHON的ND4基因疗法）或细胞替代策略的宿主适应性。
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表观调控：EE通过组蛋白乙酰化、DNA甲基化重塑转录景观，可能延长治疗效应。
组合策略需遵循“治疗性预适应”原则，在干预前、中、后维持EE以最大化韧性增益。
未来展望
EE的临床化需解决标准化、个体差异和生物终点量化等挑战。数字EE（如VR/AR）和AI驱动个性化有望实现动态适配，但需验证其分子效应。通过结合生物标志物监测和精准医学框架，EE可从辅助概念转化为可操作的神经视觉保护策略，尤其适用于早期预防和组合疗法场景。
结论
环境富集作为一种非侵入性系统干预，通过调动线粒体质量控制、氧化还原平衡和神经可塑性通路，为神经退行性和视网膜疾病提供多层次保护。其与靶向治疗的协同作用凸显“线粒体组合治疗”范式的潜力，未来整合数字技术和生物标志物将推动EE向个性化、预防性医学转型，为脑-视觉健康提供综合解决方案。
