《Advances in Therapy》：LDL-C Goal Attainment with Fixed-Dose Ezetimibe and Atorvastatin Versus High-Dose Atorvastatin in Chinese Patients: Subgroup Analysis of a Randomized Trial
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【编辑推荐】中国动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）极高危患者低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）达标率低，存在显著未满足的临床需求。本研究针对这一难题，开展了一项随机对照试验的亚组分析，比较固定剂量复方制剂（FDC，依折麦布10 mg/阿托伐他汀10 mg或20 mg）与双倍剂量阿托伐他汀单药（20 mg或40 mg）的疗效。结果显示，治疗12周时，FDC组LDL-C达标率显著高于单药组（队列A：62.7% vs. 35.1%；队列B：67.5% vs. 31.0%），且此优势在不同年龄（<65岁和≥65岁）、性别及ASCVD风险分层的亚组中均保持一致。研究表明，对于中国血脂控制不佳的患者，依折麦布/阿托伐他汀FDC是比单纯增加他汀剂量更有效的降脂策略，为改善中国人群血脂管理提供了重要循证依据。
动脉粥样硬化性心血管疾病（Atherosclerotic Cardiovascular Disease, ASCVD）是全球范围内的主要死亡原因，在中国，其导致的死亡占全部死亡的40%，给社会带来了巨大的疾病负担。低密度脂蛋白胆固醇（Low-Density Lipoprotein Cholesterol, LDL-C）水平升高是ASCVD明确的重要危险因素。因此，有效降低LDL-C水平是预防ASCVD事件的核心策略。国内外指南均推荐基于患者的ASCVD风险等级设定相应的LDL-C目标值，并建议将他汀类药物作为一线治疗选择。然而，现实世界中的治疗现状并不理想。在中国，尽管他汀类药物广泛应用，但仍有大量高危和极高危ASCVD患者未能达到指南推荐的LDL-C目标，这构成了当前血脂管理领域一个严峻的临床挑战。
面对这一挑战，联合用药策略被视为突破治疗瓶颈的关键。依折麦布（Ezetimibe, EZ）通过抑制肠道胆固醇吸收来发挥作用，与他汀类药物（通过抑制肝脏胆固醇合成）机制互补，两者联用可产生协同降脂效应。固定剂量复方制剂（Fixed-Dose Combination, FDC）将两种药物合为一粒药片，理论上能简化治疗方案，有望提高患者的用药依从性。虽然依折麦布/阿托伐他汀FDC已在中国上市，但其在不同ASCVD风险、年龄和性别中国亚组人群中对于LDL-C达标率的影响，尚缺乏详实的证据。此外，老年患者药物代谢的变化以及男女之间的生理差异，也可能影响治疗效果。为了填补这些证据空白，研究人员对一项在中国人群中开展的III期随机对照试验进行了事后亚组分析，旨在深入评估依折麦布/阿托伐他汀FDC对比双倍剂量阿托伐他汀单药治疗，在中国血脂控制不佳的患者中，针对不同风险、年龄和性别亚组实现LDL-C目标的效能。该项研究的结果已发表在《Advances in Therapy》期刊上。
本研究主要基于一项III期、随机、双盲临床试验（NCT03768427）的数据进行事后分析。研究将血脂控制不佳的中国患者随机分组，比较固定剂量复方制剂（FDC）与阿托伐他汀（Atorvastatin, AS）单药治疗的疗效。具体分为两个队列：队列A比较依折麦布10 mg/阿托伐他汀10 mg FDC与阿托伐他汀20 mg单药；队列B比较依折麦布10 mg/阿托伐他汀20 mg FDC与阿托伐他汀40 mg单药。治疗周期为12周。主要评估指标是治疗第6周和第12周时达到2016年中国血脂指南推荐的LDL-C目标（低/中危：<130 mg/dL，高危：<100 mg/dL，极高危：<70 mg/dL）的患者比例。此外，还评估了非高密度脂蛋白胆固醇（non-HDL-C）达标率以及LDL-C较基线下降>30%或>50%的患者比例。关键的分析方法包括按ASCVD风险等级、年龄（<65岁与≥65岁）和性别进行亚组分析，采用卡方检验比较组间差异，并计算风险差（Risk Difference, RD）及其95%置信区间（Confidence Interval, CI）。研究人群为中国多中心招募的成人高胆固醇血症患者。
LDL-C目标达标率
在总体人群中，无论是治疗第6周还是第12周，两个队列的FDC组LDL-C达标率均显著高于相应剂量的阿托伐他汀单药组。第12周时，队列A的FDC组达标率为62.7%，单药组为35.1%；队列B的FDC组达标率为67.5%，单药组为31.0%，组间差异均具有统计学意义。此外，FDC组在LDL-C下降>30%以及非HDL-C达标率方面也均显著优于单药组。
基于ASCVD风险分层的亚组分析
在占研究人群绝大多数的ASCVD极高危患者中，FDC治疗的优势同样明显。第12周时，队列A的FDC组达标率为62.3%，单药组为33.9%；队列B的FDC组达标率为69.1%，单药组为29.5%。FDC组中实现LDL-C下降>30%的患者比例也远高于单药组。非HDL-C的达标率在极高危患者亚组中，FDC组也显著高于单药组。
基于年龄的亚组分析
FDC治疗的优越性在不同年龄组中均得到体现。第12周时，在<65岁的患者中，队列A和队列B的FDC组达标率均显著高于相应单药组。在≥65岁的老年患者中，同样观察到FDC组相比单药组有更高的达标率，风险差显示组间差异显著。
基于性别的亚组分析
亚组分析显示，无论是男性患者还是女性患者，FDC治疗均能带来更高的LDL-C达标率。在第12周，两个队列的男性患者和女性患者亚组中，FDC组的达标率数值上均高于单药组，部分亚组的风险差及置信区间表明差异具有统计学意义。
本研究通过对一项随机对照试验的中国人群数据进行的亚组分析，得出了明确结论：对于血脂控制不佳的中国患者，尤其是ASCVD风险为极高危的患者，采用依折麦布与阿托伐他汀组成的固定剂量复方制剂治疗，在实现指南推荐的LDL-C目标方面，显著优于将阿托伐他汀剂量加倍的单一疗法。这一治疗优势具有普遍性，在不同年龄层（包括<65岁和≥65岁的老年人）以及不同性别的患者亚组中均一致存在。
该研究结果具有重要的临床意义。它为中国临床医生在管理高胆固醇血症，特别是针对高危/极高危ASCVD患者时，提供了强有力的循证医学证据。研究表明，当患者使用中等强度他汀（如阿托伐他汀10mg或20mg）后血脂仍不达标时，加用依折麦布组成FDC方案是比单纯增加他汀剂量更有效的策略。这种联合治疗方案不仅疗效更优，而且FDC的剂型有助于简化用药方案，可能潜在地提高患者长期治疗的依从性。这对于改善中国当前ASCVD高危人群血脂达标率低的现状，最终降低心血管事件的发病率和死亡率，具有积极的推动作用。研究者最后强调，临床医生应向患者充分解释联合治疗的益处，以促进FDC的合理应用，从而优化血脂异常的管理。
