《Annals of Hematology》：Elevated IGF1R and abnormal methylated IGF1R in immune thrombocytopenia
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本研究针对免疫性血小板减少症（ITP）发病机制中自噬调控通路不明确的科学问题，研究人员通过Luminex多重蛋白检测和简化表征亚硫酸氢盐测序（RRBS）技术，发现ITP患者骨髓单个核细胞中IGF1R和p70SKS蛋白表达显著升高，并首次揭示IGF1R基因存在甲基化可变位点及IRS1、TSC2、RPS6KA1等自噬相关基因的差异甲基化区域。该研究为ITP的表观遗传调控机制提供了新证据，提示异常甲基化可能通过IGF1R/PI3K/Akt/mTOR通路影响ITP病理进程。
在血液系统自身免疫性疾病中，免疫性血小板减少症（Immune Thrombocytopenia, ITP）犹如一个难以捉摸的"血小板杀手"，患者体内血小板计数持续低于100×109/L，导致自发性出血风险显著增加。尽管已知自身抗体介导的血小板破坏和T细胞功能异常参与发病，但更深层的分子机制仍如迷雾重重。近年来，科学家们将目光投向细胞自噬（autophagy）这一进化上高度保守的细胞自我消化过程，发现其在淋巴细胞发育、血小板寿命调控中起关键作用，而IGF1R/PI3K/Akt/mTOR信号通路作为自噬的核心调控通路，在系统性红斑狼疮、类风湿关节炎等自身免疫病中已有充分证据，但在ITP领域仍属未知之境。
为解开这一谜团，山东第一医科大学附属省立医院老年医学科朱晓娟团队在《Annals of Hematology》发表创新性研究，首次揭示IGF1R异常甲基化在ITP发病中的重要作用。研究人员采用横断面研究设计，纳入30例新诊断ITP患者和12例健康对照，通过骨髓穿刺获取骨髓单个核细胞（BMMCs）样本。关键技术方法包括：使用Akt/mTOR总蛋白11重磁珠试剂盒进行Luminex多重蛋白检测分析11种通路相关蛋白；采用简化表征亚硫酸氢盐测序（RRBS）进行全基因组DNA甲基化分析；通过GeneMANIA数据库构建自噬相关基因互作网络。
研究结果通过多维度验证取得重要发现。在蛋白表达层面，研究发现ITP患者IGF1R蛋白水平显著升高[中位荧光强度2551.0 vs 786.5, P<0.05]，p70S6K表达也明显上调[801.0 vs 652.3, P<0.05]，提示该通路在ITP中处于激活状态。基因互作网络分析显示，IGF1R/PI3K/Akt/mTOR通路成员与BECN1、ULK1等核心自噬基因存在密切的物理相互作用和通路关联。最具突破性的发现来自甲基化分析：ITP患者存在IGF1R基因的甲基化可变位点，同时在IRS1、TSC2和RPS6KA1基因发现差异甲基化区域（DMRs），这些基因均参与自噬调控，其中IRS1是IGF1R下游的关键衔接蛋白，TSC2是mTOR通路的重要抑制因子，RPS6KA1则参与核糖体蛋白S6磷酸化调控。
讨论部分深入阐释了这些发现的科学价值。研究表明IGF1R过度表达可能通过异常甲基化机制影响ITP发病，这与类风湿关节炎、自身免疫性甲状腺炎等疾病中IGF1R异常表达的研究相呼应。虽然IRS1、TSC2和RPS6KA1的甲基化改变未引起蛋白水平显著变化，作者认为可能存在转录后补偿机制或细胞特异性调控。p70S6K的升高可能是IGF1R过度激活下游效应的体现，因为IGF1R作为PI3K/Akt/mTOR通路的正调控因子，其激活可导致mTORC1复合物磷酸化p70S6K。
这项研究的重要意义在于首次建立IGF1R/PI3K/Akt/mTOR通路异常甲基化与ITP发病的关联，为理解ITP的表观遗传调控机制开辟新视角。不仅为ITP的分子诊断提供潜在生物标志物，也为开发针对IGF1R甲基化的靶向治疗奠定理论基础。未来需要更大样本队列研究和功能实验验证甲基化与基因表达的因果关系，以及探索不同治疗阶段这些表观遗传标记的动态变化规律。
