《Annals of Hematology》：One-year consolidation with Ponatinib 15 mg in chronic myeloid leukaemia on deep molecular response with Imatinib
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本研究针对慢性髓系白血病（CML）患者停用酪氨酸激酶抑制剂（TKI）后复发率高的问题，开展了一项多中心II期临床试验，探讨采用普纳替尼15mg/天进行为期一年的巩固治疗对无治疗缓解（TFR）率的影响。结果显示，48周TFR率达到73.7%，安全性良好，且发现维持TFR的患者具有更高水平的具有脱颗粒能力的NK和NKT样细胞，为通过免疫调节策略提高TFR率提供了新思路。
在慢性髓系白血病（CML）的治疗领域，酪氨酸激酶抑制剂（TKI）的出现无疑是一场革命，它使患者的生存期接近同龄健康人群。然而，尽管TKI能够有效控制疾病，但研究表明它们可能无法彻底清除白血病干细胞（LSC），这导致长期甚至终身服药成为标准治疗方案。长期服药不仅给患者带来慢性轻度毒副作用，也造成了沉重的经济负担。因此，实现“无治疗缓解”（TFR），即患者在达到深度分子学反应后安全停用TKI，已成为CML治疗的新目标。
虽然早在2010年的STIM试验就首次证实了TKI停药的安全性，并且后续研究进一步验证了在达到深度分子反应（DMR）的患者中尝试TFR的可行性，但一个不容忽视的挑战是，仍有30%至50%的患者在停药后会经历分子学复发，需要重新开始治疗。如何提高TFR的成功率，是当前临床研究的热点。
普纳替尼（Ponatinib）作为一种强效的第三代TKI，对既往TKI耐药的患者能诱导快速且深度的分子学反应。然而，其标准剂量（45mg/天）带来的动脉闭塞事件（AOE）风险限制了其一线应用。剂量优化研究表明，15mg/天的剂量在维持疗效的同时，显著改善了安全性。那么，一个关键的科学问题随之产生：对于长期使用伊马替尼（Imatinib）并已获得DMR的CML患者，换用低剂量普纳替尼进行短期“巩固”治疗，能否进一步加深分子反应，从而提升最终的TFR成功率？此外，成功维持TFR的免疫学机制是什么？由Valentin Garcia-Gutierrez等人牵头、发表在《Annals of Hematology》的PONAZERO试验正是为了回答这些问题而开展。
本研究主要应用了临床研究方法和流式细胞术。这是一项多中心、开放标签、单臂、II期探索性临床试验，纳入了来自西班牙8个中心的23名长期接受伊马替尼治疗且维持深度分子反应的慢性期CML患者。研究的关键实验技术包括使用定量实时聚合酶链反应（qRT-PCR）中心化检测BCR::ABL1转录本水平以评估分子反应，并采用多色流式细胞术对外周血单个核细胞（PBMC）中的NK细胞、NKT样细胞、细胞毒性T细胞等免疫细胞群及其功能标志物CD107a进行了动态监测。
疗效结果
23名患者开始了普纳替尼巩固治疗，其中19名（82.6%）完成了为期一年的巩固并进入TFR阶段。分子反应的演变显示，在基线时可检测到BCR::ABL1的10名患者中，有7名（70%）在接受普纳替尼巩固治疗后获得了更深层次的分子反应。至巩固治疗结束时，94.7%的患者达到了MR4.5或更优反应。
在停药后的96周随访期内，13名患者（68.4%）维持了MR4.0。主要研究终点，即停药后48周时无确认的MR4.0丢失或无MMR丢失的患者比例为68.4%（95%CI: 43.4-87.4）。以经典的TFR定义（即无MMR丢失）计算，48周和96周（24个月）的TFR率均为73.7%（95%CI: 56.3-96.4）。所有分子学复发均发生在停药后的前6个月内，累计分子学复发率为26.3%。有5名患者重启TKI治疗（4名用伊马替尼，1名因禁忌症用达沙替尼），所有患者均在平均约4个月内重新获得了MMR。
亚组分析提示，在巩固治疗期间分子反应加深的患者，其TFR率有更高的趋势（85.7%），而未加深反应的患者TFR率较低（25%）。研究未发现基线年龄、性别、Sokal风险评分等因素与TFR成功率有显著相关性。
安全性结果
普纳替尼巩固治疗期间，最常见的不良事件（AEs）为便秘（34.8%）、乏力（30.4%）和肌痛（21.7%）。高血压发生率为21.7%。共有5名患者（21.7%）经历了9次3级不良事件，包括高血压、血栓性静脉炎、全身不适伴步态和视力障碍、间歇性跛行以及便秘伴肛裂。未报告4级或5级不良事件，也无心血管或脑血管事件发生。血液学毒性发生率很低。
在TFR阶段，安全性特征与既往伊马替尼停药研究类似，未出现新的安全问题。可能与TKI停药综合征相关的关节痛、骨痛或肌痛在2名患者（10.5%）中有报告。
免疫学结果
对细胞毒性免疫细胞的动态监测揭示了有趣的现象。在停药后维持TFR的患者中，其外周血中的总NK细胞（CD3-CD56+）水平在停用伊马替尼后即已较高，并在普纳替尼治疗期间及停药后一年持续升高，且显著高于复发组。同时，这些NK细胞表达脱颗粒标志CD107a的趋势更高。
NKT样细胞（CD3+CD56+）在无复发患者中也呈现较高水平，并且其CD107a表达在停药后3个月显著高于复发组。与之相对，复发患者的外周血中γδ T细胞（CD3+CD8-TCRγδ+）水平在TFR期间进行性升高，但其CD107a表达在停药一年后显著降低。CD8+T细胞在两组的水平和功能无显著差异。
PONAZERO试验首次证实，对于经伊马替尼治疗获得DMR的CML患者，采用普纳替尼15mg/天进行为期一年的巩固治疗，能够诱导部分患者获得更深的分子学反应，并带来较高的TFR率（73.7%），且安全性可控。该策略尤其可能使那些在巩固治疗前BCR::ABL1仍可检测到的患者获益。研究的免疫学分析为TFR的维持机制提供了线索：成功维持TFR的患者表现出更高水平且功能更活跃的NK和NKT样细胞，提示先天免疫细胞的细胞毒性功能在控制残留白血病细胞中可能发挥关键作用。这为将来联合免疫调节策略（如干扰素）以进一步提高TFR率提供了理论依据。当然，本研究作为探索性试验，存在样本量小、伊马替尼治疗时间长等局限性，其结论有待更大规模的随机对照研究进一步验证。尽管如此，它无疑为优化CML治疗路径、帮助更多患者实现安全“停药”的终极目标，指明了一个富有前景的新方向。
