《Annals of Hematology》：Mendelian randomization analysis of immune cell subsets and inflammatory cytokines in aplastic anaemia
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本研究针对再生障碍性贫血（AA）免疫致病机制中因果关系不明的难题，采用双向双样本孟德尔随机化（MR）分析，系统评估了731种免疫细胞特征和91种炎症因子与AA的因果关联。研究发现12种免疫细胞具有保护作用（如TD CD4+AC），24种增加风险（如CD127-CD8br%T细胞），并首次揭示白血病抑制因子（LIF）及其受体（LIFR）可通过介导树突状细胞/单核细胞对AA的保护效应。该研究为AA的免疫调控机制提供了遗传学证据，提示LIF-LIFR轴或成潜在治疗靶点。
再生障碍性贫血（AA）是一种免疫介导的骨髓衰竭综合征，以全血细胞减少和造血干细胞耗竭为特征。尽管自身反应性T细胞和炎症因子参与其发病机制，但二者的因果关系始终不明。传统观察性研究易受混杂因素干扰，难以确立因果方向。随着基因组学技术的发展，孟德尔随机化（MR）分析为破解这一难题提供了新思路。
为明确免疫细胞与炎症因子在AA中的因果作用，宁波市第二医院血液肿瘤科胡玥等研究人员开展了一项双向双样本MR研究。团队利用大规模全基因组关联研究（GWAS）汇总数据，系统分析了731种免疫细胞表型和91种炎症因子与AA的因果关联，并通过介导分析探索了细胞因子在免疫细胞与AA关系中的桥梁作用。
研究采用逆方差加权（IVW）作为主要分析方法，辅以MR-Egger回归、MR-PRESSO等进行敏感性检验。结果显示，12种免疫细胞特征与AA风险降低显著相关，其中TD CD4+AC（OR=0.890）保护作用最强；24种免疫细胞增加AA风险，以CD127-CD8br%T细胞（OR=1.135）风险最高。炎症因子分析发现LIF（OR=0.850）和LIFR（OR=0.890）升高可降低AA发病风险。
介导分析揭示关键通路
研究发现LIF部分介导了树突状细胞（DC AC）与AA的关联（介导比例7.42%），以及HLA-DR++单核细胞与AA的关联（介导比例9.91%）。这表明LIF在免疫细胞调控AA风险中扮演重要角色。
方法学亮点
研究创新性地将双向MR与介导分析结合，利用公开GWAS数据库（免疫细胞数据涉及3757名欧洲个体，炎症因子数据涵盖14824人，AA数据包括4128例病例和469372例对照），通过遗传工具变量有效控制混杂，证实结果的稳健性。
结论与展望
该研究首次从遗传学角度证实特定免疫细胞亚群（如细胞毒性T细胞、树突状细胞）和LIF-LIFR信号通路在AA发病中的因果作用，并揭示LIF的部分介导效应。这不仅深化了对AA免疫病理机制的理解，更为LIF-LIFR轴作为潜在治疗靶点提供了理论依据。未来需在多族群中验证结论，并探索LIF调控造血微环境的具体机制。
