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这篇综述系统性地挑战了阿尔茨海默病（AD）中淀粉样蛋白-β（Aβ）仅来源于神经元的传统观点，揭示了少突胶质细胞（OLs）等非神经元细胞亦是Aβ的重要来源。文章深入探讨了淀粉样前体蛋白（APP）及其切割酶（如BACE1）在胶质细胞、内皮细胞乃至血小板中的表达与功能，并指出Aβ产生与斑块沉积之间的非线性关系。作者强调，理解非神经元Aβ加工过程对于识别新的治疗靶点（尤其在人类与动物模型存在显著差异的背景下）至关重要，为AD的发病机制和防治策略提供了全新视角。
阿尔茨海默病（AD）的主要神经病理学特征包括细胞外淀粉样蛋白-β（Aβ）斑块的积聚和细胞内神经纤维tau蛋白缠结。尽管神经元长期以来被认为是Aβ的唯一来源，但新兴证据表明，多种非神经元细胞也大量表达淀粉样前体蛋白（APP）及其加工 machinery。
淀粉样蛋白生成加工概述、Aβ产生与斑块沉积
Aβ由APP经淀粉样蛋白生成途径依次被β-分泌酶（BACE）和γ-分泌酶切割产生。值得注意的是，Aβ的产生量与最终形成的斑块负荷之间并非简单的线性关系。例如，仅表达50%突变APP基因剂量的杂合APPNL-G-F小鼠，其Aβ斑块负荷不到纯合子小鼠的10%。这表明，只有当脑内Aβ浓度超过某个临界阈值时，才会发生显著的斑块沉积和体积增长。
神经元是主要但非唯一的Aβ生产者
兴奋性神经元确实是体内Aβ的主要生产者。在AD小鼠模型中，特异性敲除兴奋性神经元中的Bace1基因，可导致大脑Aβ斑块负荷减少超过95%，这证实了神经元的核心贡献。然而，在更年老的此类条件性敲除小鼠脑中，依然出现了显著的斑块病理，这强有力地证明了存在非神经元来源的Aβ。
非神经元的Aβ来源
多种非神经元细胞被证实能够产生Aβ。
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少突胶质细胞（OLs）：OLs是中枢神经系统的髓鞘形成细胞，它们高表达APP、BACE1和早老素（PSEN1）。体外实验证实OLs能够产生Aβ。更为重要的是，多项独立的体内研究通过使用不同的OL谱系特异性Cre工具小鼠，在AD模型中介导Bace1的条件性敲除，结果一致发现OLs贡献了约30%的脑内Aβ斑块负荷，尤其是在白质区域。这提示OLs产生的Aβ可能与神经元来源的Aβ共同聚集。
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小胶质细胞：作为脑内的常驻免疫细胞，小胶质细胞在AD中表现出疾病相关状态，并簇拥在Aβ斑块周围。虽然其表达淀粉样蛋白生成组分的水平有限，但培养的小胶质细胞在炎症刺激下可分泌Aβ。小胶质细胞更重要的作用可能在于通过其内吞-溶酶体系统影响Aβ的清除、斑块的压实以及病理蛋白的播散。
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星形胶质细胞：星形胶质细胞在体外培养条件下可检测到Aβ的分泌，尤其是在受到炎症因子（如肿瘤坏死因子-α, TNF-α；干扰素-γ, IFN-γ）刺激后。星形胶质细胞产生的Aβ亚型比例可能与神经元不同。然而，其在体内对总Aβ负荷的具体贡献尚不明确，且其Aβ降解和清除功能使情况更为复杂。
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内皮细胞：血脑屏障的组成细胞——内皮细胞表达APP，并在缺氧等应激条件下上调其表达。培养的内皮细胞可产生Aβ，特别是Aβ40，这提示其可能参与脑血管淀粉样变性（CAA）的形成。转基因小鼠研究中，内皮细胞特异性过表达人APP会导致血清Aβ水平升高并加剧CAA。
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血小板：血小板富含APP770亚型，被认为是血液中Aβ的重要来源。研究表明，血小板主要产生Aβ40。通过连体共生和骨髓移植实验，发现血液来源的Aβ能够进入中枢神经系统并诱发CAA，提示循环系统中的Aβ可能对脑内病理产生影响。
靶向非神经元Aβ以预防斑块沉积
鉴于全局性分泌酶抑制剂的严重副作用，细胞类型特异性地靶向Aβ生成成为一种有前景的策略。例如，利用小干扰RNA（siRNA）纳米复合物或基因治疗技术，特异性沉默OLs中的Bace1，不仅能减少斑块负荷，还能改善神经元过度活跃等病理表现。同样，增强非淀粉样蛋白生成途径的α-分泌酶（如ADAM10）活性，也被认为是潜在的干预手段。
结论与未来展望
综上所述，神经元是Aβ的主要但非唯一来源。非神经元细胞，特别是OLs，对脑内Aβ斑块负荷有显著贡献。未来的研究需要利用更接近人类大脑解剖结构的大型动物模型，并结合人源样本的单细胞和空间转录组学分析，进一步阐明不同细胞类型在Aβ产生、清除以及AD病理进展中的具体作用。理解Aβ产生的细胞来源多样性，对于开发针对不同疾病阶段的精准治疗策略具有重要意义。
