首次在印度发现Hb Oslo [HBB:c.127T>A; β42(CD1)Phe→Ile] 突变，以及其与IVS1–5 G>C [HBB:c.92+5G>C] 突变的新型杂合组合，这两种突变共同导致了重型β-地中海贫血

《Cell Biochemistry and Biophysics》：First Report of Hb Oslo [HBB:c.127T>A; β42(CD1)Phe→Ile] from India and its Novel Compound Heterozygous Combination with IVS1–5 G>C [HBB:c.92+?5G>?C] Leading To β-Thalassemia Major

β-地中海贫血研究中首次发现印度家族Hb Oslo变体（β42Phe→Ile）与IVS1–5G> C剪接突变共存的病例，证实复合杂合突变可能导致非输血依赖型（NTDT）向输血依赖型（TDT）表型转变，揭示双重突变加剧病理机制，强调高发区需加强分子筛查和遗传咨询。

　　

摘要

β-地中海贫血（β-thalassemia）是最常见的遗传性血红蛋白病之一，由HBB基因突变引起，临床表现范围广泛，从无症状到需要输血治疗的形式都有。我们报告了印度家庭中首例罕见的Hb Oslo变异体[HBB:c.127T?>A; β42(CD1)Phe→Ile]的病例，这也是全球范围内第二例Hb Oslo的病例。基于同源性的3D结构建模，通过Ramachandran图、VERIFY3D和PROCHECK验证，表明Hb Oslo变异体会破坏β-珠蛋白血红素口袋内的关键疏水相互作用，可能影响血红素的稳定性和氧气结合效率。除了Hb Oslo变异体外，我们还在同一个印度家庭的两名兄弟姐妹中发现了IVS1–5G?>C [HBB:c.92+5G?>C]剪接突变，这导致了两种HBB基因突变的新型复合杂合组合：IVS1–5G?>C和Hb Oslo [HBB:c.127T?>A]，这是通过ARMS-PCR和Sanger测序发现的。父母基因分离结果显示，父亲仅携带IVS1-5G?>C突变，且临床上无需输血；而两名兄弟姐妹同时携带IVS1–5G?>C和Hb Oslo突变，表现出需要输血的表型。这些发现表明，虽然每种突变单独存在时通常表现为轻度症状或携带者表型，但它们的共存会导致表型从非输血依赖型地中海贫血（NTDT）转变为输血依赖型地中海贫血（TDT），提示这些突变的共存可能会加重β-地中海贫血的严重程度。这是首次报道这种基因组合，为β-地中海贫血的复杂基因型-表型关联提供了新的见解。这些发现强调了在高发地区进行全面分子筛查、遗传咨询和产前诊断的重要性。