《Journal of Neuroimmunology》：Postbiotics and the gut–brain axis: A mechanistic review on modulating neuroinflammation and cognitive aging
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肠道菌群失调通过肠-脑轴引发神经炎症和神经退行性疾病，如阿尔茨海默病和帕金森病，其机制涉及脂多糖、TMAO等神经毒性代谢物及短链脂肪酸等保护性代谢物的失衡。后益生菌作为稳定有效的干预手段，通过抑制炎症、增强屏障功能及促进BDNF表达等途径发挥神经保护作用，但转化面临菌群异质性、代谢物穿透障碍及标准化难题。
作者：Rijhul Lahariya、Gargee Anand、Bandana Kumari、Ketan Priyadarshi
印度比哈尔邦帕特纳的全印度医学科学研究所，邮编801507
摘要
衰老会引发肠道微生物群的失衡，从而破坏肠道-大脑轴（GBA），促进神经炎症和神经退行性病变。老年人肠道微生物多样性降低，有益细菌减少，而病原菌数量增加，导致神经毒性代谢物（如脂多糖（LPS）、三甲胺-N-氧化物、犬尿氨酸衍生物和次级胆汁酸）水平升高。这些因素会引发“炎症老化”，导致血脑屏障破坏、小胶质细胞激活、线粒体损伤，并在阿尔茨海默病和帕金森病中引发蛋白质病变。相反，来自共生菌的神经保护性代谢物（如短链脂肪酸、吲哚-3-丙酸和尿石素）可以维持肠道完整性，抑制炎症，上调BDNF以促进突触可塑性，并增强线粒体自噬功能。后生物制剂（由益生菌衍生的稳定生物活性物质，如丁酸、多酚代谢物和乳酸衍生物）在安全性和精准性方面优于活性益生菌。它们通过抑制组蛋白去乙酰化酶、调节GPR41/43信号通路、阻断NF-κB通路以及促使小胶质细胞向M2型转化来调节GBA，从而阻止LPS的转运并增强神经细胞的韧性。临床前动物研究表明后生物制剂具有强大的神经保护作用，但人类研究仍面临挑战：个体间肠道微生物群的差异（饮食/遗传/共病情况）、不同物种间代谢物的吸收和脑部渗透性差异、方法学限制（16S rRNA与功能性宏基因组学之间的差异）、后生物制剂标准化困难，以及缺乏以认知指标为终点的I/II期试验结果。本文综合了肠道微生物失衡-代谢物-大脑衰老的机制，将后生物制剂视为精准治疗手段。多组学分层对照试验对于验证其延缓神经退行性和改善认知健康的长期效果至关重要。
引言
衰老表现为生理功能的逐渐衰退，这一过程受到宿主-微生物相互作用的影响，肠道微生物群是系统健康和神经健康的关键调节因素（Maldonado等人，2023年）。肠道-大脑轴（GBA）在肠道微生物组与中枢神经系统（CNS）之间建立代谢、免疫和神经通信（Menezes和Shah，2024年；Alsegiani和Shah，2022年；Boehme等人，2022年）。该轴的紊乱会引发神经炎症过程，并与阿尔茨海默病（AD）和帕金森病（PD）等与年龄相关的神经退行性疾病密切相关（Carabotti等人，2015年；Park和Gao，2024年）。衰老的一个特征是微生物失衡，表现为微生物多样性降低、有益共生菌减少以及病原菌数量增加（Khatoon等人，2023年；Mulak和Bonaz，2015年；Leite等人，2021年）。
研究表明，老年人肠道微生物多样性降低，有益共生菌减少，病原菌数量增加（Hou等人，2022年；Ragonnaud和Biragyn，2021年；Wu等人，2021a）。这些变化导致促炎性和神经毒性微生物代谢物（如脂多糖（LPS）、三甲胺-N-氧化物（TMAO）和犬尿氨酸衍生物）的产生增加，从而引发神经炎症反应（Wu等人，2021a；El Hage等人，2023年）。慢性低度炎症（通常称为“炎症老化”）是衰老和神经退行性疾病的一个标志，肠道来源的信号在此过程中起关键作用（Saraswati和Sitaraman，2015年）。相反，肠道微生物群也能产生有益的神经保护性代谢物（如短链脂肪酸（SCFAs）、多酚衍生物和细菌产生的神经递质（GABA、血清素和多巴胺），这些物质可调节神经免疫稳态和突触可塑性（Saraswati和Sitaraman，2015年）。因此，调节肠道来源的代谢物是减少神经炎症和预防认知衰退的有希望的治疗靶点。
近年来，后生物制剂（从益生菌中提取的生物活性化合物）作为抗衰老和神经保护的潜在干预措施受到了关注（G?owacka等人，2024年）。与依赖活菌给药的益生菌不同，后生物制剂在调节宿主生理方面具有更高的稳定性、安全性和精准性（?ó?kiewicz等人，2020年）。最新证据表明，丁酸、乳酸和细菌肽等后生物制剂可以增强肠道屏障，抑制全身炎症，并提高神经元对年龄相关退化的抵抗力（G?owacka等人，2024年；Scott等人，2022年）。
鉴于神经退行性疾病的全球负担日益加重，了解肠道微生物群在大脑衰老中的作用以及后生物制剂的潜力具有重要的临床和科学意义。以代谢物为中心的神经保护方法可能为减缓大脑衰老提供新的治疗途径。本文旨在全面探讨肠道微生物群、微生物代谢物和神经炎症之间的复杂相互作用，特别关注后生物制剂作为健康衰老和神经保护的下一代策略。
部分内容摘要
衰老的肠道微生物组：向失衡转变
随着身体衰老，肠道微生物组发生显著变化，导致失衡——即微生物失衡状态，其特征是微生物多样性丧失、有害细菌（病原菌）增加以及有益微生物（共生菌）减少（Parker等人，2022年；DeGruttola等人，2016年）。这种变化会对代谢、免疫功能和大脑健康产生广泛影响（Parker等人，2022年）。微生物失衡会引发慢性低度炎症（“炎症老化”）
神经退行性疾病和大脑衰老中的肠道微生物代谢物
肠道微生物组通过微生物代谢物在调节大脑健康中发挥关键作用。虽然某些代谢物具有神经保护作用并延缓大脑衰老，但其他代谢物则会促进神经炎症、神经退行性和认知衰退。微生物失衡会改变这些代谢物的产生，增加神经退行性疾病的风险。了解这些机制对于开发针对微生物组的预防和治疗干预措施至关重要
后生物制剂：调节肠道-大脑轴的新兴神经保护剂
后生物制剂是益生菌在肠道中发酵膳食纤维时产生的生物活性化合物（Ma等人，2023年）。与由活菌组成的益生菌不同，后生物制剂是非活细菌产物或代谢副产物，对健康具有积极作用（Hijová，2024年）。这一区别使后生物制剂更加稳定、安全，且更易于标准化用于治疗应用，尤其是对于免疫系统较弱的人群（Wegh等人，2019年）。
后生物制剂诱导的神经保护机制
后生物制剂通过多种相互关联的机制发挥神经保护作用，包括调节肠道炎症、增强肠道屏障完整性和直接影响大脑功能（Ji等人，2023年）。后生物制剂保护大脑的主要方式之一是减少肠道炎症，因为如果不加以控制，肠道炎症可能会引发全身炎症和神经退行性病变（Zhou等人，2024b）。源自肠道的慢性低度炎症会加剧
当前挑战和局限性
尽管有令人鼓舞的临床前证据，但后生物制剂在延缓大脑衰老方面的转化潜力仍受到多种限制。人类微生物组的反应存在高度个体差异，这些差异受饮食、遗传和共病情况的影响，使得个性化给药和效果预测变得复杂（Zhang等人，2023b）。动物研究和人类研究之间的实验结果也存在显著差异，因为动物模型显示BDNF表达有所改善
后生物制剂疗法：神经保护和健康大脑衰老的方法
最近的研究强调了后生物制剂（由益生菌产生的生物活性化合物）在促进大脑健康和延缓与衰老相关的认知衰退方面的潜力。一项研究表明，后生物制剂可以影响神经炎症、氧化应激和线粒体功能障碍——这些都是神经退行性疾病发病的关键因素（Ghosh和Kumar，2024年；Aran等人，2025年）。后生物制剂可以保护多巴胺能神经元，减少α-突触核蛋白的积累
结论
我们的综述强调了肠道来源代谢物在神经退行性疾病中的关键作用，指出肠道微生物失衡会加剧伴随衰老的全身性和神经炎症过程。有益代谢物（如短链脂肪酸、吲哚衍生物和尿石素）通过减少炎症、增强线粒体功能和调节神经传递发挥神经保护作用。相反，有毒代谢物（如三甲胺-N-氧化物、氨、喹啉酸和胆汁酸）则会
作者贡献声明
Rijhul Lahariya：负责撰写初稿、数据可视化、验证、软件使用、资源准备、方法学设计、数据整理及概念构建。Gargee Anand：负责撰写初稿、数据验证和方法学设计。Bandana Kumari：负责审稿和编辑工作、监督研究进程、资源管理及数据整理。Ketan Priyadarshi：负责审稿和编辑工作、数据可视化、监督研究进程及方法学设计。
资金支持
作者声明在撰写本文过程中未接受任何资金、资助或其他形式的支持。
利益冲突声明
作者声明不存在可能影响本文研究的已知财务利益或个人关系。
致谢
我们感谢所有作者在本文的构思、撰写和关键修订过程中所做的贡献。
