《Brain and Behavior》：Targeting the Spinal Cord-Brain Axis: Electroacupuncture Mitigates Remote Frontal Cortex Neuroinflammation via HMGB1/TLR4 to Aid Functional Recovery After Spinal Cord Injury
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本研究揭示了电针（EA）通过调控脊髓-大脑轴，抑制高迁移率族蛋白B1（HMGB1）/Toll样受体4（TLR4）/核因子κB（NF-κB）信号通路，有效减轻脊髓损伤（SCI）后大脑额叶皮层的继发性神经炎症。该机制与抑制小胶质细胞活化、促进脊髓运动神经元存活及轴突完整性密切相关，最终显著改善大鼠运动功能。研究证实HMGB1/TLR4轴是电针发挥神经保护作用的核心靶点。
1 引言
脊髓损伤（SCI）是一种严重的神经系统疾病，除原发病灶外，还会诱发大脑额叶皮层的继发性神经炎症，这是加剧神经损伤和阻碍功能恢复的关键因素。这种远程炎症反应主要受HMGB1/TLR4信号通路调控。电针（EA）作为一种有前景的治疗方法，但其疗效是否依赖于调节这种脊髓上炎症尚待证实。本研究旨在探讨电针是否通过抑制SCI大鼠额叶皮层中的HMGB1/TLR4/NF-κB通路来促进功能恢复。
2 材料与方法
将150只成年雄性SD大鼠随机分为假手术组（Sham）、SCI模型组（SCI）、电针治疗组（EA）、HMGB1抑制剂组（I）以及电针联合抑制剂组（EA + I）。在SCI后第1、7、14和28天，使用BBB评分和斜面实验评估运动功能恢复情况。在损伤后第7、14和28天收集额叶皮层组织，通过蛋白质印迹（Western blot）和免疫荧光分析HMGB1/TLR4/NF-κB通路蛋白、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）以及小胶质细胞活化标志物IBA1。通过实时荧光定量PCR（qPCR）在第7天和第28天检测上述靶点的mRNA水平。在损伤后第28天，通过免疫荧光评估脊髓轴突完整性（NF200）并通过尼氏染色（Nissl staining）评估运动神经元存活情况。
3 结果
3.1 电针改善SCI后运动功能
与SCI组相比，电针治疗显著改善了后肢运动功能和姿势控制能力。HMGB1抑制剂（Glycyrrhizin）单用也显示出改善效果，而电针联合抑制剂（EA + I）组从第7天起表现出优于单一治疗的恢复效果，表明协同作用。
3.2 电针通过HMGB1通路减少额叶皮层促炎信号
在SCI后的急性期（第7天）、过渡期（第14天）和慢性期（第28天），SCI组额叶皮层的HMGB1、TLR4、NF-κB p65和TNF-α蛋白及mRNA水平均显著上调。电针治疗能显著抑制这些促炎介质的表达，其效果与HMGB1抑制剂单用相当。EA + I联合治疗则显示出最强的抑制效果。
3.3 额叶皮层炎症与运动恢复呈负相关
相关性分析显示，额叶皮层TNF-α蛋白表达水平与BBB评分在损伤后第14天（r = -0.9336）和第28天（r = -0.8620）均呈显著负相关，表明大脑炎症水平越高，运动功能恢复越差。
3.4 电针减弱SCI后额叶皮层小胶质细胞活化
免疫荧光显示，SCI后额叶皮层IBA1阳性小胶质细胞数量显著增加。电针治疗在各时间点均能有效减少活化的小胶质细胞数量，EA + I组的抑制效果最为显著。
3.5 电针保护损伤脊髓中的运动神经元存活
尼氏染色显示，SCI组脊髓腹角存活运动神经元数量显著减少。电针治疗能显著保护运动神经元，EA + I组的效果最佳。同时，免疫荧光显示电针能有效保留损伤区域NF200阳性轴突的完整性。
4 讨论
本研究证明，电针通过抑制HMGB1/TLR4/NF-κB信号通路，有效减轻了SCI后远程额叶皮层的神经炎症。这种脊髓上抗炎作用与脊髓局部运动神经元和轴突的保护以及功能改善密切相关。联合使用HMGB1抑制剂可进一步增强电针的疗效，证实该通路是电针发挥治疗作用的核心机制。电针作为一种多靶点疗法，通过调节关键的脊髓-大脑炎症轴，为SCI后的神经修复创造了有利的微环境。
5 结论
电针可通过抑制额叶皮层的HMGB1/TLR4/NF-κB信号轴，减轻远程神经炎症，从而促进SCI后的运动功能恢复。该信号轴是电针神经保护作用的主要且必要的靶点。
