《British Journal of Pharmacology》：Epigenetic mechanisms and therapeutic innovations in chronic pain-associated neuropsychiatric co-morbidities
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这篇综述系统探讨了表观遗传机制在慢性疼痛及其神经精神共病中的核心作用。文章深入解析了DNA甲基化、组蛋白修饰和RNA编辑等表观遗传标记如何调控疼痛相关基因（如BDNF、OPRM1、TRPA1）的表达，并详细评估了HDAC/DNMT抑制剂等表观遗传疗法的临床前及临床进展。特别强调了基于CRISPR的染色质编辑、仿生纳米载体等创新技术在未来精准疼痛治疗中的应用前景，为开发针对疼痛-共病复杂网络的新型治疗策略提供了重要理论依据。
摘要
慢性疼痛影响全球30%的人口，其特征为伤害性敏感化和适应不良的神经可塑性。流行病学数据显示，慢性疼痛患者中神经精神共病的发生率增加2-3倍，表观遗传失调是连接持续性疼痛与情感障碍的关键机制。本综述系统探讨了脊髓上整合中枢（特别是边缘-旁边缘网络和前额叶调控回路）中的表观遗传特征，包括DNA甲基转移酶（DNMTs）失调、RNA修饰、组蛋白翻译后修饰以及基因座特异性改变（如脑源性神经营养因子（BDNF）、阿片μ受体和瞬时受体电位锚蛋白1（TRPA1）基因座的异常甲基化）。此外，还涉及通过表观遗传调控导致的糖皮质激素受体（GR）/促肾上腺皮质激素释放因子（CRF）轴功能障碍。
搜索标准
本综述检索了截至2025年6月的PubMed和Web of Science数据库，关键词涵盖疼痛、共病、表观遗传机制、神经解剖学和治疗方法等。经过严格筛选，最终纳入104篇文章进行深入分析，包括32项临床前研究、27项临床研究，综合了12种不同研究模型和33种治疗方法。
疼痛机制分类与转化模型
当代疼痛分类包括伤害性疼痛、神经病理性疼痛和伤害可塑性疼痛。临床前研究使用特定机制的动物模型来模拟这些疼痛亚型。伤害性疼痛模型使用完全弗氏佐剂/角叉菜胶等炎症介质；神经病理性疼痛模型包括外周神经损伤模型和代谢-化学毒性模型；伤害可塑性疼痛研究则采用纤维肌痛应激诱导中枢敏化范式等。
表观遗传在伤害性处理中的调控
表观遗传机制动态协调三个相互关联的调控轴上的伤害性信号传导，既维持持续性疼痛，也参与神经可塑性。
DNA甲基转移酶
在DNA水平上，DNA甲基转移酶（DNMTs）控制甲基化模式。DNMT1在DNA复制过程中维持预先存在的甲基化模式，而DNMT3A和DNMT3B负责在先前未甲基化的CpG位点进行从头甲基化。值得注意的是，DNMTs，特别是DNMT1，作为疼痛通路中的关键调节因子。
组蛋白翻译后修饰
组蛋白乙酰转移酶（HATs）通过乙酰化赖氨酸残基减少组蛋白-DNA亲和力，从而促进转录激活，而组蛋白去乙酰化酶（HDACs）通过去除乙酰基诱导抑制。此外，特定残基的组蛋白甲基化增加了另一层调控。
RNA编辑和N6-甲基腺苷（m6A）修饰
表观转录组包括转录后RNA修饰，这些修饰严重影响RNA结构、稳定性和功能。主要修饰包括N6-甲基腺苷（m6A）、5-甲基胞嘧啶（m5C）、假尿苷化（Ψ）和2'-O-核糖甲基化（2'-O-Me），其中A-to-I RNA编辑和m6A在疼痛病理生理学中研究最为广泛。
慢性疼痛及共病中的DNA甲基化
新兴的神经表观遗传学研究揭示了慢性疼痛发病机制中空间组织的DNA甲基化特征。在神经病理性疼痛模型中，前额叶皮层表现出动态的DNA甲基化变化。基因特异性甲基化变化以通路依赖性方式调节杏仁核的伤害性处理。
临床前疼痛共病模型
DNA甲基化是伤害性处理和疼痛情感共病的双重调节因子。全基因组表观遗传图谱显示，杏仁核-前额叶低甲基化特征与啮齿类动物的共病焦虑相关。值得注意的是，中枢杏仁核特异性DNMT1过诱导GAD67启动子高甲基化，抑制GABA能突触传递，同时放大疼痛情绪调节中的谷氨酸能信号。
人类研究与临床试验
人类研究揭示了与不同病因慢性疼痛相关的独特DNA甲基化特征。在慢性腰痛中，患者在疼痛相关基因中表现出大量低甲基化CpG位点，与症状严重程度相关。骨关节炎研究确定了膝骨关节炎患者伴有疼痛升高的情况下存在低甲基化CpG探针。
组蛋白修饰在慢性疼痛和共病中的作用
新兴研究强调组蛋白修饰动力学是慢性疼痛相关神经可塑性的关键驱动因素。
临床前疼痛模型
在神经病理性大鼠模型中，发现了区域特异性的染色质改变。在来自神经病理性疼痛模型的微胶质细胞中，观察到H3K27me1水平显著降低。杏仁核染色质改变与内脏疼痛病理生理学有关。
临床前疼痛共病模型
研究表明HDAC失调与疼痛相关共病有关。在慢性坐骨神经压迫性损伤模型中，海马HDAC3通过破坏海马突触可塑性介导损伤后记忆障碍。应激诱导的痛觉过敏涉及前额叶HDAC4介导的糖皮质激素受体-PERK-pCREB-Fos激活，驱动疼痛-焦虑共病。
人类研究与临床试验
一项里程碑性的Martinostat PET神经影像学研究（N=23名慢性腰痛患者）显示，在关键疼痛处理区域（包括前扣带皮层、后扣带皮层和初级体感皮层/运动皮层）的HDAC可用性显著降低。
靶向表观遗传标记物的药物
表观遗传调节剂重塑表观遗传景观，为疼痛和神经精神疾病提供治疗潜力。
DNMTs抑制剂
DNMT调节剂重塑表观遗传景观，为疼痛和神经精神疾病提供治疗潜力。地西他滨通过调节DNMT3a恢复Kv1.2通道功能缓解慢性疼痛。RG108通过靶向脊髓DNMT3a逆转μ阿片受体启动子高甲基化，缓解神经病理性疼痛。
HDAC/BET抑制剂
HDAC/BET抑制剂通过不同的表观遗传机制在疼痛和神经精神疾病中表现出治疗潜力。帕比司他通过抑制NET形成和促进神经再生缓解糖尿病神经病变。选择性HDAC靶向对于优化结果至关重要。
Sirtuin调节剂
Sirtuin调节剂通过SIRT1介导的机制表现出多样的治疗潜力。白藜芦醇通过表观遗传调节Nav1.7缓解神经病理性疼痛。槲皮素通过SIRT1/Nrf-2信号轴抑制铁死亡对抗骨关节炎。
RNA编辑和m6A调节剂
靶向RNA编辑的治疗开发进展迅速，但在疼痛和精神疾病中仍处于临床前阶段。FTO抑制剂甲氯芬那酸通过抑制TLR4减少神经病理性机械性异常性疼痛和热超敏反应。氯米帕明和阿米替林增加腹侧被盖区FTO活性，而环亮氨酸擦除m6A实现快速抗抑郁作用。
新兴的表观遗传靶向非药物干预
近年来，表观遗传调控已成为疼痛管理和共病精神疾病的关键治疗靶点。除了常规药理学外，电针、光生物调节疗法和环境富集等非侵入性方式通过独特而互补的机制证明具有相关的表观遗传调节作用。
讨论与展望
慢性疼痛构成了一个动态的神经生物学界面，表观遗传机制在此协调分子修饰、神经回路可塑性和行为表现之间的相互作用。尽管取得了这些进展，但关键的知识差距仍然存在。目前的表观遗传疗法在临床前模型中显示出疗效，但由于血脑屏障穿透性不理想、靶点特异性限制和全身毒性，面临临床转化障碍。未来研究的重点应放在开发生物能量信号网络、回路特异性表观遗传图谱和响应性治疗平台整合的统一多尺度框架上。
