《Cancer Innovation》：Global, Population and Genetic Evidence on the Relationships Between Immune-Mediated Inflammatory Disease and Cancer Risk
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本文通过全球疾病负担(GBD)数据、英国生物样本库(UKBB)前瞻性队列和孟德尔随机化(MR)分析的三重验证框架，首次从全球分布、人群关联和遗传因果三个维度系统揭示了6种免疫介导炎症性疾病(IMID)与33种癌症的关联模式，确认了20对显著关联的IMID-癌症组合，并首次通过遗传学证据证实类风湿关节炎(RA)与霍奇金淋巴瘤存在正向因果关联(IVW OR=1.31)，为癌症精准防控提供了跨尺度证据链。
全球视野下的免疫炎症与癌症关联图谱
通过分析2012-2021年全球204个国家/地区的年龄标准化发病率数据，研究发现六种IMID与总体癌症风险均呈显著正相关，其中类风湿关节炎(RA)(Rho=0.67)和银屑病(Rho=0.62)关联最强。在198对特定IMID-癌症组合中，75.3%(149对)呈现显著正相关，最强关联出现在多发性硬化与脑中枢神经系统癌(Rho=0.73)、非黑色素瘤皮肤癌(Rho=0.72)之间。值得注意的是，21对组合显示负相关，如多发性硬化与宫颈癌(Rho=-0.60)。
亚组分析揭示医疗可及性与质量(HAQ)的调节作用：炎症性肠病(IBD)和多发性硬化在高HAQ国家与癌症关联更强，而哮喘仅在低HAQ国家显示显著关联。年龄分层显示哮喘与癌症的关联在0-4岁和15-49岁呈正相关，50岁后转为负相关，提示年龄特异性机制。
人群队列验证特异性风险模式
基于UKBB的50万人群前瞻性数据分析显示，IMID患者总体癌症风险增加7%。通过GBD与UKBB双重验证的20对显著关联中，血液系统恶性肿瘤占比最高(12/20)，其中特应性皮炎与霍奇金淋巴瘤风险增幅最显著(HR=12.56)，其次为特应性皮炎与卵巢癌(HR=5.65)和非霍奇金淋巴瘤(HR=5.11)。反向关联分析发现29对癌症→IMID显著关联，间皮瘤与特应性皮炎风险最高(HR=10.45)，而肝癌与哮喘风险呈负相关(HR=0.37)可能源于肝硬化导致的免疫功能障碍。
遗传视角揭示因果链条
针对49对人群验证关联的孟德尔随机化分析发现，类风湿关节炎对霍奇金淋巴瘤存在显著因果效应(IVW OR=1.31)，且通过加权中位数、MR-Egger等多重敏感性验证。遗传工具变量F统计量均>10，MR-PRESSO未检测到水平多效性(p=0.245)，支持人类白细胞抗原(HLA)区域等共享遗传机制的可能作用。未发现癌症对IMID的反向因果证据。
机制探讨与临床启示
研究提示慢性免疫激活、细胞因子风暴、免疫抑制治疗及EB病毒等感染因素可能共同驱动IMID相关癌症发生。对于美国预防服务工作组(USPSTF)推荐的筛查癌种，研究发现炎症性肠病、银屑病和类风湿关节炎均显著增加气管支气管肺癌风险，提示IMID或可作为肺癌高危人群筛查的生物学标志。医疗资源分配策略需结合HAQ水平差异，高HAQ地区应重点关注意炎症性肠病和多发性硬化的癌变监测，而低HAQ地区需加强哮喘患者的癌症预防。
研究创新与局限
首次采用三角验证框架整合宏观流行病学、前瞻性队列和遗传因果推断，但GBD数据在欠发达地区可能存在漏报，部分罕见疾病对估计精度不足，且主要基于欧洲人群的结论需跨种族验证。这些发现为建立IMID患者特异性癌症筛查指南和开发免疫调节相关抗癌策略提供了多维度证据基础。
