《The Lancet Regional Health - Western Pacific》：Alcohol consumption, smoking, and the implications of their cessations for field carcinogenesis in the esophagus: a 10-year prospective cohort study
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本研究针对内镜下切除(ER)后食管鳞状细胞癌(ESCC)患者发生异时性ESCC(mESCC)的二级预防难题，通过一项为期10年的多中心前瞻性队列研究，系统评估了饮酒、吸烟戒断及背景黏膜状态(Lugol-voiding lesion, LVL)对区域癌变的影响。结果证实，LVL分级(C级风险增加7.92倍)和持续酒精暴露(每增加1单位风险增加11%)是mESCC的独立危险因素，而完全戒断酒精(HR=0.52)和吸烟(HR=0.44)可显著降低风险，双重戒断效果尤为突出(HR=0.21)。该研究为ESCC幸存者的长期行为干预提供了高级别循证依据。
在全球范围内，饮酒和吸烟是导致癌症发生的重要危险因素，尤其对于食管鳞状细胞癌(ESCC)而言，这两种行为更是被明确认定的致癌物。它们不仅直接损伤食管黏膜，还会促进“区域癌变”(field carcinogenesis)现象的发生——即整个食管黏膜区域在长期致癌物暴露下，发生广泛性病变，使得多个部位都可能发展出新的癌灶。对于已经接受过内镜下切除(ER)治疗的早期ESCC患者来说，虽然手术成功去除了原有病灶，但被保留的食管黏膜仍然处于高风险状态，如何有效预防异时性ESCC(mESCC)的发生，成为了临床上面临的一大挑战。
在东亚人群中，ALDH2?2等位基因的携带率较高，该基因编码的醛脱氢酶2(ALDH2)活性缺失，导致酒精代谢产物乙醛在体内蓄积，显著增加ESCC风险。通过Lugol染色内镜检查发现的Lugol不着色病变(LVL)，被视为反映食管黏膜癌前病变的重要指标。然而，关于长期戒酒、戒烟能否逆转这种区域癌变风险，以及背景黏膜状态如何影响戒断效果，此前尚缺乏超过10年的前瞻性研究证据。
为此，由Chikatoshi Katada、Tetsuji Yokoyama、Tomonori Yano等学者牵头，在日本16家医院开展了一项长达10年的多中心前瞻性队列研究，最终成果发表在《The Lancet Regional Health - Western Pacific》。该研究旨在明确酒精与烟草戒断，以及背景食管黏膜状态，对ER治疗后患者发生mESCC风险的长期影响。
研究团队采用了严谨的科学方法。他们纳入了330名经ER治愈的黏膜内ESCC患者，所有参与者在入组时均接受了规范化的戒酒、戒烟教育，并在后续定期随访中接受强化宣教。通过基线问卷调查，详细收集了患者的饮酒量（以22克乙醇为1单位）、吸烟史（包年）、面部潮红反应（作为ALDH2失活的临床标志）等生活方式信息。关键的是，研究采用Lugol染色内镜对背景食管黏膜进行评估，并根据LVL数量将其分为三级：A级（无病变）、B级（1-9个病变）、C级（≥10个病变）。所有患者均接受了严密的定期内镜监测，新发现的经组织学证实的高级别上皮内瘤变或SCC被定义为mESCC。统计分析方面，研究运用了Kaplan-Meier法计算累积发病率，并采用Fine-Gray竞争风险模型计算风险比(HR)，以评估各因素与mESCC发生的关系。
研究结果
研究人群特征：中位随访时间长达120个月。基线特征分析显示，相较于未发生mESCC的患者，发生mESCC的患者更年轻、酒精摄入量更高、体重指数(BMI)更低，且LVL分级为C级的比例显著更高。而较高的水果摄入频率显示出潜在的保护作用。
mESCC的发病率与LVL分级的关系：研究发现，mESCC的10年累积发病率随着LVL等级的升高而急剧增加：A级仅为10.4%，B级为27.2%，C级则高达61.8%。发病率密度分析也呈现同样趋势（A级：1.5/100人年；B级：5.2/100人年；C级：16.3/100人年）。与A级相比，B级和C级LVL发生mESCC的相对危险度(RR)分别增至4.05和12.42。绝大多数mESCC（85.1%）发生在胸中段和胸下段食管。
mESCC发生的危险因素：多变量分析确认，酒精摄入量（每增加1单位，风险增加11%）和较高的LVL分级是mESCC的独立危险因素。与LVL A级相比，B级和C级的风险比(HR)分别为2.86和7.92。而饮酒后面部潮红（代表ALDH2失活）在本次长期随访中未显示出独立预测价值。
戒酒戒烟对风险降低的影响：这是本研究最核心的发现。在基线每日饮酒者中，仅有28.3%实现了戒酒；基线吸烟者中，58.9%成功戒烟。分析显示，戒酒可使mESCC风险降低48%（HR 0.52），戒烟可使风险降低56%（HR 0.44）。对于同时有饮酒吸烟习惯的患者，同时戒除两者效果最为显著，风险降低高达79%（HR 0.21）。重要的是，研究强调“完全戒断”而非“减少用量”才是关键。仅减少饮酒量或吸烟量并未带来显著的风险降低，而完全戒断则效果明确。在针对高危人群（LVL C级）的分析中，戒酒（HR 0.34）和戒烟（HR 0.43）的保护作用更为突出。交互作用分析进一步表明，戒酒带来的益处在高LVL等级患者中更为明显。
研究结论与意义
这项长达10年的前瞻性研究为ESCC的二级预防提供了极其重要的长期证据。它清晰地表明，mESCC的发生是背景黏膜状态（以LVL分级为代表）和持续致癌物暴露（酒精、烟草）共同作用的结果。LVL分级作为一个简便易行的内镜下指标，能有效对患者进行危险分层，指导个体化的监测策略。
更重要的是，研究首次以高级别证据证实，即使在癌症诊断之后，彻底戒除酒精和烟草仍然能够显著降低后续新生癌症的风险，这对于癌症幸存者的长期管理具有革命性的意义。研究结果驳斥了“减少即可”的观点，强力支持“完全戒断”的必要性，这与全球“酒精零摄入才是最安全”的公共卫生共识相呼应。
从临床实践角度，该研究提示，对于接受ER治疗的ESCC患者，应常规进行LVL评估，并将其整合到预后判断和随访计划中。同时，应建立强有力的、持续性的行为干预支持体系，帮助患者实现并维持酒精和烟草的戒断，尤其对于LVL C级的高危患者，行为干预的获益最大。此外，该研究也为探索对广泛黏膜病变区域进行内镜下根除治疗等积极干预策略提供了理论依据。
总之，这项研究不仅深化了我们对食管区域癌变的认识，更重要的是为临床医生提供了评估风险和干预的有效工具与策略，将行为干预提升为ESCC综合治疗与长期随访中不可或缺的一环，为改善患者远期预后带来了希望。
