《Cancer Science》：IRF4 Enhances Radiosensitivity of Cervical Cancer by Inhibiting the PI3K/Akt/mTOR Pathway to Regulate Autophagy
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本研究揭示了干扰素调节因子4（IRF4）在宫颈癌中的新型抑癌功能。通过多组学分析发现IRF4在宫颈癌组织中显著低表达，且与患者良好预后相关。机制研究表明，IRF4过表达可通过抑制PI3K/Akt/mTOR信号通路，上调自噬相关蛋白（LC3、Beclin-1），促进自噬体形成，从而增强宫颈癌细胞的放射敏感性。体内外实验证实IRF4与放疗（IR）或雷帕霉素（RAPA）联用可协同抑制肿瘤生长，为临床逆转放疗抵抗提供了新靶点。
IRF4在宫颈癌中的表达特征与临床意义
通过转录组测序分析16例放疗抵抗和9例放疗敏感宫颈癌组织，发现IRF4在放疗敏感组织中显著高表达。TCGA数据库分析证实IRF4在癌组织中低表达，且高表达患者5年生存率显著提升。免疫组化显示IRF4在癌旁组织表达高于癌组织，放疗后组织表达进一步升高。细胞实验表明IRF4在正常宫颈细胞（H8）中表达最高，在Siha、HeLa等癌细胞系中表达递减。
IRF4抑制宫颈癌细胞生长的体外验证
构建IRF4过表达（OE）细胞模型后，CCK-8检测发现IRF4可抑制Siha和HeLa细胞增殖。Transwell和划痕实验表明IRF4过表达显著降低细胞迁移和侵袭能力。Edu染色显示IRF4可抑制DNA合成，流式细胞术证实其能诱导G2/M期阻滞并促进细胞凋亡。特别值得注意的是，在X射线照射（2-8 Gy）后，IRF4过表达组的细胞存活率显著降低。
IRF4通过调控自噬增强放射敏感性的机制
转录组测序与KEGG富集分析提示IRF4与自噬调控密切相关。透射电镜观察到IRF4过表达细胞中自噬小体数量显著增加。Western blot检测显示OE组LC3-II/LC3-I比值和Beclin-1表达上调，而P62蛋白下调。关键发现是IRF4可抑制PI3K、Akt、mTOR及其磷酸化蛋白表达，表明其通过抑制PI3K/Akt/mTOR通路激活自噬。
动物实验验证IRF4的放疗增敏作用
裸鼠移植瘤实验显示，Ad-IRF4-OE组肿瘤生长速率显著低于对照组。联合放疗（8 Gy）或雷帕霉素（RAPA）处理后，IRF4过表达组肿瘤抑制效果更为显著。肿瘤组织检测证实OE组中自噬标志物LC3、Beclin-1表达升高，P62下降，且PI3K/Akt/mTOR通路蛋白表达受抑。这些结果在体内水平验证了IRF4通过调控自噬增强放射敏感性的作用。
讨论与展望
本研究首次系统阐明IRF4在宫颈癌放疗敏感性中的关键作用。IRF4通过抑制PI3K/Akt/mTOR通路激活保护性自噬，进而增强放疗效果。临床样本分析表明IRF4表达水平可作为放疗疗效预测指标。未来开发IRF4激动剂联合放疗的方案，可能为逆转宫颈癌放疗抵抗提供新策略。
