《The FASEB Journal》：Metabolome Atlas of Brain Reveals Regional Shared and Unique Metabolic Drifts in Response to Type 2 Diabetes in Male Mice
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本研究通过液相色谱-质谱联用技术构建了雄性小鼠7个脑区的代谢组-脂质组图谱，首次系统揭示2型糖尿病（T2D）通过改变甘油磷脂代谢、鞘脂平衡及氨基酸通路（如精氨酸生物合成、氮代谢等）引发区域特异性代谢紊乱，其中下丘脑（HYT）和嗅球（OB）最易受损，并发现神经毒性初级酰胺（FANH2
研究背景
2型糖尿病（T2D）作为全球高发的代谢性疾病，不仅损伤外周器官，还对中枢神经系统产生深远影响。然而，T2D背景下脑区特异性代谢特征尚不明确，限制了对其神经并发症机制的深入理解。本研究采用超高效液相色谱-高分辨质谱（UHPLC-HRMS）技术，对雄性小鼠7个解剖脑区（嗅球OB、上丘SC、大脑皮层COR、海马HIP、下丘脑HYT、小脑CBL和终纹床核BST）进行代谢组与脂质组分析，构建了首个T2D脑代谢图谱。
方法学与数据质量
研究选取10周龄雄性BKS-db（Lepr）KO/KO小鼠作为T2D模型，以同系野生型小鼠为对照（Ctrl）。通过甲基叔丁基醚（MTBE）-甲醇-水体系分离脂质与极性代谢物，共鉴定673种代谢物，涵盖能量底物、氨基酸、神经递质、磷脂及信号脂质等13大类。质量控制（QC）样本分析显示数据稳定性良好，主成分分析（PCA）与均匀流形近似投影（UMAP）证实不同脑区代谢表型具有高度重复性。
脑区代谢架构特征
在对照组中，PCA与UMAP分析揭示大脑组织（OB、COR、HIP、HYT）代谢特征相似，与BST、CBL及SC明显分离。Kruskal-Wallis检验识别出504种代谢物在7个脑区间存在显著差异（p< 0.05，错误发现率FDR < 0.05），其中脂质占比达91.47%。热图聚类显示功能相连脑区（如HIP与COR）代谢谱高度相关，而大脑与SC呈负相关，印证了脑代谢的区域特异性。
T2D对脑代谢的整体影响
T2D显著降低脑区代谢异质性，但脂质变化比例升至94.79%。偏最小二乘判别分析（PLS-DA）显示T2D引起331种代谢物改变（187种上升，144种下降）。按差异代谢物数量排序，受影响程度为HYT > OB > SC > CBL > BST > HIP > COR。值得注意的是，所有脑区均无共享的显著差异代谢物，而亮氨酸（Leu）、赖氨酸（Lys）、苯丙氨酸-脯氨酸二肽（Phe-Pro）及多种初级酰胺（如油酸酰胺FANH218:1）在≥5个脑区中一致性升高。
脂质代谢紊乱机制
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甘油磷脂代谢：心磷脂（CL）在OB、HYT、CBL、BST中升高，在SC、COR、HIP中降低，提示线粒体功能区域差异性受损。醚连接甘油磷脂（如PE O/PE p）在BST和CBL变化最显著。
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能量代谢失衡：三酰甘油（TG）在全脑普遍积累，而二酰甘油（DG）和脂肪酸（FA）下降，表明脂解抑制与能量供应不足。
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鞘脂组学改变：海马区鞘氨醇脂类（如神经酰胺Cers、己糖基神经酰胺HexCers）显著降低，可能源于T2D相关神经毒性导致髓鞘损伤。
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神经毒性脂质失衡：首次发现T2D驱动神经毒性初级酰胺（如棕榈酸酰胺FANH216:0）上升，同时耗竭神经保护性N-乙酰乙醇胺（如棕榈酰乙醇酰胺PEA），这一现象在OB和HYT最为突出。
氨基酸代谢通路扰动
通路富集分析显示，精氨酸生物合成、氮代谢、缬氨酸-亮氨酸-异亮氨酸生物合成等途径显著紊乱。谷氨酰胺在COR、HYT、CBL、SC中升高，可能影响神经递质循环；亮氨酸在多个脑区上升提示mTOR通路激活。此外，鸟氨酸与谷氨酸代谢异常可能影响一氧化氮（NO）信号传导，加剧神经血管功能障碍。
研究意义与局限
本研究首次绘制T2D雄性小鼠脑区分辨率代谢图谱，揭示脂毒性、能量代谢缺陷及神经毒性脂质失衡是T2D脑损伤的核心机制。未来需拓展至雌性模型及老龄化研究，以验证代谢响应的性别与年龄差异。该数据集（MetaboLights编号MTBLS11810）为T2D神经并发症的靶向干预提供了开源资源。
