多重脑脊液蛋白质组学分析发现可用于预测轻度认知障碍和阿尔茨海默病患者神经精神症状进展的生物标志物

《The FASEB Journal》：Multiplex Cerebrospinal Fluid Proteomics Identifies Biomarkers Predicting Neuropsychiatric Symptom Progression in Mild Cognitive Impairment and Alzheimer's Disease

神经精神症状（NPS）与阿尔茨海默病（AD）的CSF蛋白质组学研究显示，通过LASSO和递归特征消除筛选出6361个蛋白中的关键组分，随机森林模型结合CSF蛋白显著提升NPS预测AUC（0.64→0.76 baseline，0.63→0.80 at 1y，0.63→0.81 at 2y），CDKL2、NID2、LIN7B持续关联NPS且CDKL2/NID2与AD病理标志物及认知评分相关，小鼠模型验证其稳定性。

　　

摘要

神经精神症状（NPS）通常与阿尔茨海默病（AD）同时出现，会显著降低患者的生活质量并加速疾病进展，但目前仍缺乏可靠的生物标志物来早期识别具有高NPS风险的个体。在这项研究中，我们利用了阿尔茨海默病神经影像学计划（ADNI）的数据，该计划收集了509名被诊断为轻度认知障碍（MCI）或轻度AD的参与者的纵向数据，并对其进行了1年和2年的随访。数据集包含了6361种蛋白质的脑脊液（CSF）蛋白质组学信息，以及关于NPS诊断、认知功能和AD病理的全面数据。我们应用了LASSO回归和递归特征消除方法来识别与NPS相关的CSF蛋白质，随后通过随机森林模型来预测基线时、1年和2年时的NPS风险。与参考模型相比，纳入选定的CSF蛋白质后NPS预测的准确性显著提高：基线时的AUC从0.64提高到0.76，1年时从0.63提高到0.80，2年时从0.63提高到0.81。值得注意的是，Cyclin-Dependent Kinase-Like 2（CDKL2）、Nidogen 2（NID2）和Lin-7 Homolog B（LIN7B）在所有时间点上都与NPS存在显著关联。其中，CDKL2和NID2还与AD生物标志物和认知评分显著相关，且它们的表达变化在小鼠模型的脑脊液中得到了独立验证，这表明它们具有作为稳定预测生物标志物的潜力。我们的发现揭示了能够有效预测MCI和轻度AD患者NPS进展的CSF蛋白质组学特征，为早期风险分层和精准干预提供了依据。

图形摘要

通过对509名MCI或轻度AD患者的纵向CSF蛋白质组学数据分析，利用LASSO和递归特征消除方法识别出了与NPS相关的蛋白质。基于这些蛋白质的随机森林模型能够预测基线时、1年和2年随访时的NPS风险，且纳入CSF蛋白质后预测准确性显著提高。CDKL2、NID2和LIN7B在所有时间点都对预测结果有所贡献；CDKL2和NID2还与AD生物标志物和认知评分显著相关，并在小鼠模型中得到了独立验证。

利益冲突

作者声明没有利益冲突。

数据可用性声明

支持研究结果的所有处理数据均包含在手稿和支持信息中。如有合理请求，可向相应作者获取额外的中间数据集。