带测量误差校正的线性混合模型（LMM-MEC）：一种基于汇总数据的多变量孟德尔随机化方法

《Genetic Epidemiology》：A Linear Mixed Model With Measurement Error Correction (LMM-MEC): A Method for Summary-Data-Based Multivariable Mendelian Randomization

提出LMM-MEC方法处理多变量孟德尔随机化（MVMR）中风险因素和疾病结局汇总统计量方差问题，通过混合线性模型与测量误差校正结合，放松NOME假设并引入回归校准，模拟结果显示在低至中度连锁不平衡（r2≤0.3）下性能与MVMR-Egger相当，应用案例验证大LDL-c水平与长寿负相关

　　

摘要

基于汇总数据的多变量孟德尔随机化（MVMR）方法，如MVMR-Egger、MVMR-IVW、MVMR中位数方法和MVMR-PRESSO，用于评估多种风险因素对疾病的因果效应。然而，如何处理风险因素汇总统计量的方差仍然是一个挑战。我们提出了一种包含测量误差校正的线性混合模型（LMM-MEC），该模型能够同时考虑疾病结果和风险因素汇总统计量的方差。首先，在NOME（No Homogeneity of Measures）假设下，我们应用线性混合模型来处理疾病汇总统计量的方差，根据遗传变异对疾病结果的影响是否存在异质性，将其视为固定效应或随机效应。接下来，我们放宽NOME假设，并通过回归校准方法进一步考虑风险因素汇总统计量的估计误差（或方差）。在一项模拟研究中，使用独立的遗传变异作为工具变量（IV），我们的方法在没有多效性或疾病结果多效性平衡的情况下，与现有的MVMR方法表现相当；而在存在方向性多效性的情况下，我们的方法获得了略微提高的覆盖率和服务能力。当遗传变异的连锁不平衡（LD）程度较低至中等（0 ≤ $$² ≤ 0.3）时，我们的方法与MVMR-Egger的表现相当，尽管与遗传变异作为IV时存在连锁不平衡的情况相比，两种方法的覆盖率和服务能力都有所下降。在应用研究中，我们考察了相关胆固醇生物标志物与寿命之间的因果关联。通过纳入739个基于

值<5 × 10^-5

从全基因组关联研究（GWAS）中筛选出的遗传变异，并允许较低的连锁不平衡（$$² ≤ 0.1），我们的方法发现高LDL-c水平与较低的寿命可能性存在因果关联。

数据可用性声明

“LMM_MEC” R宏代码以及用于模拟和应用研究的代码均可在GitHub仓库（https://github.com/mingding-hsph/LMM_MEC）获取。寿命的汇总统计数据可从Longevity Genomics网站（https://www.longevitygenomics.org/downloads）公开获取。脂蛋白胆固醇生物标志物的汇总统计数据可从GWAS目录（https://www.ebi.ac.uk/gwas/publications/27005778）公开获取。