《Hippocampus》：A Novel NLRP3 Inhibitor AMS-17 Rescues Deficits in Long-Term Potentiation Following Mild Traumatic Brain Injury in Adult C57Bl/6 Mice
编辑推荐：
本文报道了新型NLRP3抑制剂AMS-17在轻度创伤性脑损伤（mTBI）治疗中的重要突破。研究通过离体电生理技术证实，AMS-17能特异性挽救mTBI小鼠齿状回内侧穿通通路的长时程增强（LTP）缺陷，且不影响假手术组LTP诱导。该发现为靶向NLRP3炎症小体治疗mTBI相关认知障碍提供了新策略，具有重要转化价值。
研究背景与意义
创伤性脑损伤（TBI）是导致长期残疾的主要原因，其中轻度TBI（mTBI）占绝大多数且常引发持久的学习记忆障碍。神经炎症是mTBI病理生理的核心环节，而NLRP3炎症小体的激活是介导炎症反应的关键枢纽。既往研究表明，mTBI可导致海马长时程增强（LTP）缺陷，但针对齿状回（DG）——海马三突触回路起点及成体神经发生关键区域的研究尚不充分。尽管已有NLRP3抑制剂（如MCC950）在中重度TBI模型中显示疗效，但其肝毒性等副作用限制临床应用。本研究首次探讨新型磺酰脲类化合物AMS-17对mTBI后突触可塑性的修复作用。
实验方法与模型构建
研究采用成年C57Bl/6小鼠，通过哥德堡撞击仪施加7.03±0.05毫秒的侧向冲击建立mTBI模型，以"翻身时间"作为意识丧失指标。在损伤后2小时和3天（PID3）制备海马切片，于DG内侧穿通通路（MPP）进行场电位记录。通过高频刺激（HFS：4×100Hz）诱导LTP，并设置AMS-17（2.8μM）孵育组与人工脑脊液（aCSF）对照组。化合物AMS-17的合成经五步反应完成，结构经核磁共振验证。
关键发现与机制分析
- 1.
mTBI诱导LTP缺陷具有时相特异性：损伤后2小时未见LTP改变，而PID3时mTBI组LTP（55-60分钟平均响应）较假手术组显著降低（p<0.05），短时程增强（STP）无差异，提示缺陷与炎症反应进展同步。
- 2.
AMS-17特异性修复突触功能：AMS-17孵育不改变配对脉冲比率（突触前释放功能），但增强基础突触传输（270/300μs脉冲下fEPSP斜率增加，p<0.05）。更重要的是，AMS-17完全逆转mTBI组的LTP缺陷（p=0.002），使其恢复至假手术组水平，且对假手术组LTP无影响。
- 3.
作用机制关联炎症-可塑性轴：研究表明NLRP3激活可促进caspase-1依赖性IL-1β成熟，进而调控NMDA受体（NMDAR）信号通路，抑制LTP诱导。AMS-17可能通过抑制该通路恢复突触功能。
研究局限与展望
当前研究仅聚焦PID3时间点及单一药物浓度，未来需扩展至PID7/PID30等慢性期，并建立剂量反应曲线。需进一步验证AMS-17对小胶质细胞活化、炎症因子表达及突触超微结构的影响，并通过莫里斯水迷宫等行为学实验确认认知功能改善。值得注意的是，侧向撞击模型（7m/s）可有效模拟临床mTBI特征，为转化研究提供可靠平台。
结论与临床价值
本研究首次证实AMS-17通过靶向NLRP3炎症小体挽救mTBI后突触可塑性缺陷，为开发安全有效的神经炎症调控疗法奠定基础。鉴于mTBI的高发病率及认知后遗症的严重性，该研究具有重要的临床转化潜力。
