《Journal of Inherited Metabolic Disease》：CDG due to Defective Membrane Transporters: Update
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这篇综述系统更新了由内质网、高尔基体和质膜转运蛋白缺陷引起的先天性糖基化疾病（CDG）的临床、生化、遗传及治疗进展。文章重点阐述了溶质载体（SLC）超家族等关键转运蛋白功能失常如何破坏核苷酸糖、离子（如Ca2+、Mn2+）和硫酸盐等底物的跨膜运输，进而导致广泛的糖基化异常和相关多系统临床表现（如骨骼发育不良、神经系统障碍、免疫缺陷），并探讨了相应的动物模型及潜在治疗策略（如半乳糖、锰补充疗法）。
摘要
先天性糖基化疾病（CDG）是一类由于糖蛋白和糖脂聚糖组装与附着存在遗传缺陷而引起的疾病。自1980年首次临床描述以来，已报道约200种CDG。大多数CDG是酶缺陷所致，但其中13种（6.5%）与内质网（ER）、高尔基体（GA）和质膜中的转运蛋白缺陷有关。本综述旨在更新这些疾病以及相关动物模型的临床、生化、遗传和治疗方面的知识。
1 引言
糖基化是全功能聚糖的合成及其与其他分子（包括蛋白质、脂质和小RNA）的共价酶促连接。CDG是由任何改变正常糖基化途径的遗传和新发变异引起的人类病理状况。虽然糖基化主要发生在真核生物的内质网和高尔基体中，但核苷酸糖是在细胞质和细胞核中产生的。新产生的核苷酸糖必须被运送到内质网和高尔基体中，因为它们位于膜的错误一侧，无法仅靠扩散进入这些区室。核苷酸糖通过一组不依赖能量的核苷酸糖反向转运体被送入这些细胞器的腔内。
与需要转运的广泛化合物相对应，进化出了不同类型的转运蛋白，可分为四个主要超家族：ATP结合盒（ABC）转运蛋白、ATP酶、离子通道和溶质载体（SLC）。大多数CDG转运蛋白缺陷与SLC转运蛋白超家族有关。该超家族成员存在于几乎每个细胞器的膜上，包括内质网和高尔基体以及质膜。SLC是完整的膜转运蛋白，控制着基本的生理功能。人类SLC基因数量超过450个。
2 内质网转运蛋白缺陷
2.1 RFT1-CDG
2.1.1 临床表现
RFT1-CDG于2008年首次报道。目前已知有18名患者。所有这些患者共同点是（大多为严重的）精神运动障碍。多数患者存在以下症状：癫痫（14例）、肌张力低下（13例）、感音神经性听力损失（12例）和畸形（10例）。9名患者表现出喂养问题。少数患者报告了大量（主要是神经系统）症状。
2.1.2 代谢紊乱与遗传学
RFT1-CDG是由RFT1基因变异引起的。其基因产物催化寡糖-脂质中间体Man5GlcNAc2-PP-Dol从内质网膜的胞质面翻转到内质网腔面。这种翻转酶介导的过程不依赖ATP。RFT1-CDG呈常染色体隐性遗传。
2.1.3 诊断检测与治疗
当存在精神运动障碍和肌张力低下，并伴有感音神经性听力损失和/或早发严重癫痫时，应考虑此病。标准诊断测试是血清转铁蛋白（Tf）等电聚焦（IEF），显示1型模式。治疗仅为对症治疗。
2.2 SLC35D1-CDG
2.2.1 临床表现
SLC35D1-CDG是 Schneckenbecken 发育不良的病因，于2007年被确定。已有15名患者被报道。其中9名表现为产前或新生儿期死亡的综合征，伴有长骨短粗、胸廓发育不全等严重骨骼异常。其他患者则表现为轻度骨骼发育不良。
2.2.2 代谢紊乱与遗传学
SLC35D1不仅是UDP-GlcNAc、UDP-GalNAc和UDP-GlcA的转运蛋白，还能转运UDP-Gal、UDP-Glc和UDP-Xyl。
2.2.3 诊断检测与治疗
严重的临床表现具有特征性，提示应进行SLC35D1基因检测。无治疗方法。
3 高尔基体转运蛋白缺陷
3.1 SLC9A7-CDG
3.1.1 临床表现
已有6名患者被报道，表现为X连锁智力障碍，无明显畸形。精神运动和智力发育中度至重度受影响。
3.1.2 代谢紊乱与遗传学
SLC9A7编码一种碱性阳离子/质子交换蛋白，位于高尔基体，可能有助于调节高尔基体体积和pH值。
3.1.3 诊断检测与治疗
血清转铁蛋白毛细管区带电泳可能正常，但质谱法显示异常。无治疗方法。
3.2 SLC10A7-CDG
3.2.1 临床表现
SLC10A7-CDG于2018年首次报道。13名患者主要表现为骨骼发育不良和釉质形成不全症。多数患者还有一定程度的听力减退。
3.2.2 代谢紊乱与遗传学
SLC10A7主要位于高尔基体，影响分泌途径中的Ca2+稳态。患者存在N-糖基化缺陷。遗传分析发现9种变异。
3.2.3 诊断检测与治疗
对于伴有骨骼发育不良和釉质形成不全症的患者，建议进行SLC10A7测序。治疗主要是脊柱的手术管理。
3.3 SLC26A2-CDG
3.3.1 临床表现
SLC26A2基因致病性变异导致一系列致死性和非致死性骨骼发育不良，包括1B型软骨成长不全、II型骨发育不全、畸形性发育不良（DTD）和隐性多发性骨骺发育不良（rMED）。
3.3.2 代谢紊乱与遗传学
SLC26A2是一种硫酸盐转运蛋白，对软骨中硫酸化蛋白聚糖的合成至关重要。
3.3.3 诊断检测与治疗
对于上述骨骼发育不良患者，应进行SLC26A2测序。N-乙酰半胱氨酸在临床前模型中显示出潜力。
3.4 SLC35A1-CDG
3.4.1 临床表现
仅报道了4名患有这种CMP-唾液酸转运蛋白缺陷的患者。他们表现出神经系统综合征，其中三人还有巨血小板减少症和出血倾向。
3.4.2 代谢紊乱与遗传学
SLC35A1可介导CMP-唾液酸及其他核苷酸糖的转运。实验室检查显示巨血小板、血小板唾液酸基化降低等。
3.4.3 诊断检测与治疗
对于脑病和巨血小板减少症患者，建议进行血清转铁蛋白IEF检测。治疗仅限于输注新鲜血小板。
3.5 SLC35A2-CDG
3.5.1 临床表现
约80名个体被报道患有这种X连锁疾病，大多数为女性。几乎所有患者均表现出严重的神经系统受累。此外，体细胞SLC35A2变异已在耐药性癫痫中被识别。
3.5.2 代谢紊乱与遗传学
SLC35A2是哺乳动物细胞中唯一的UDP-半乳糖转运蛋白（UGT）。缺陷导致高尔基体内半乳糖基化减少。超过50种致病性变异被报道。
3.5.3 诊断检测与治疗
血清转铁蛋白IEF在大多数患者中正常。口服半乳糖补充剂可改善患者的糖基化和临床症状。
3.6 SLC35A3-CDG
3.6.1 临床表现
12名患者被报道。临床严重程度从轻微到严重不等，主要问题涉及骨骼和关节。
3.6.2 代谢紊乱与遗传学
成纤维细胞来源的高尔基体囊泡中UDP-GlcNAc转运减少。检测到6种变异。
3.6.3 诊断检测与治疗
对于有关节挛缩、癫痫和智力障碍的患者，可进行UDP-GlcNAc成纤维体转运试验或直接基因分析。治疗仅为对症。
3.7 SLC35B2-CDG
3.7.1 临床表现
两名无关患者被报道，表现为严重的智力障碍、脑结构异常、骨骼发育不良等。
3.7.2 代谢紊乱与遗传学
SLC35B2是3′-磷酸腺苷5′-磷酸硫酸（PAPS）的转运蛋白。功能受损会破坏糖胺聚糖的硫酸化。
3.7.3 诊断检测与治疗
对于表现为骨骼异常和髓鞘形成不良白质脑病的患者，建议进行直接基因或外显子组测序。治疗仅为对症。
3.8 SLC35C1-CDG
3.8.1 临床表现
这种CDG也称为白细胞粘附缺陷综合征II型（LAD II），由高尔基体GDP-岩藻糖转运蛋白缺陷引起。19名患者记录在案。13名患者表现为严重表型，6名患者表现为较轻表型。
3.8.2 代谢紊乱与遗传学
患者普遍缺乏岩藻糖基化糖缀合物。已报道12种变异。
3.8.3 诊断检测与治疗
对于反复严重非化脓性感染和中性粒细胞计数高的患者，应检查Bombay血型。口服L-岩藻糖补充剂在一些研究中显示出改善。
3.9 SLC37A4-CDG
3.9.1 临床表现
患者表现为多系统表型，包括轻度面部畸形、肝病和骨骼异常。无神经系统受累描述。
3.9.2 代谢紊乱与遗传学
葡萄糖-6-磷酸（G6P）通常通过G6PT1从细胞质转运到内质网腔。患者存在显性或新发变异，导致蛋白质错误定位。
3.9.3 诊断检测与治疗
血清转铁蛋白IEF显示2型糖基化模式。质谱法显示高度典型的模式。治疗为对症。
3.10 TMEM165-CDG
3.10.1 临床表现
8名患者被报道。主要症状是严重的骨骼发育不良。多数患者表现出生长迟缓、肌张力低下和肝肿大等。
3.10.2 代谢紊乱与遗传学
TMEM165在高尔基体中作为Ca2+/Mn2+:H+反向转运体工作。其活性破坏导致四种高尔基体糖基化途径的低半乳糖基化。
3.10.3 诊断检测与治疗
严重的骨骼脱矿质是该CDG的一个标志。D-半乳糖可挽救N-糖基化缺陷，而Mn++补充可恢复所有高尔基体糖基化缺陷。两者联合使用可能更有效。
4 质膜转运蛋白缺陷
4.1 SLC39A8-CDG
4.1.1 临床表现
17名患者被报道。主要表现为神经系统综合征。少数患者报告了其他特征。
4.1.2 代谢紊乱与遗传学
SLC39A8编码ZIP8蛋白，是锌稳态的关键转运蛋白，也能导入其他金属离子，尤其是锰（Mn2+）。患者血清锰和锌水平不同程度降低，尿中锰和锌升高。
4.1.3 诊断检测与治疗
12名患者中8名血清转铁蛋白IEF显示2型模式。神经系统综合征和低血清锰的组合应进行基因测序。口服锰补充剂是一种有效的治疗选择。
5 讨论
本更新关注由膜转运蛋白缺陷引起的CDG。SLC是细胞过程的重要组成部分，作为代谢守门人发挥作用。糖基化是一种关键的翻译后修饰。高尔基体在此过程中起着核心作用。转运蛋白对于维持糖基化有效进行所需的最佳条件至关重要。
转运蛋白通过调节离子稳态、促进底物可用性以及影响整体细胞功能，在糖基化中发挥基础作用。它们缺陷时的表型严重性证明了其重要性。对这些疾病的持续研究将有助于开发新的治疗策略。
