神经元核内包涵体疾病中汗腺的蛋白质组图谱揭示了由异常自噬、线粒体功能障碍以及氧化应激反应失效所构成的致病三联体

《Journal of Neurochemistry》：Proteomic Landscape of Sweat Glands in Neuronal Intranuclear Inclusion Disease Reveals a Pathogenic Triad of Abnormal Autophagy, Mitochondrial Dysfunction, and a Failed Oxidative Stress Response

本研究首次通过无偏见蛋白质组学方法系统解析尼氏体核内包涵物病（NIID）的分子病理机制。采用激光捕获显微切割分离20例NIID患者和6例健康对照的汗腺组织，结合数据依赖性质谱分析及KEGG、GO和IPA富集分析，鉴定出265个差异蛋白。功能分析揭示核心病理网络：线粒体功能障碍、自噬异常及氧化应激失衡。细胞验证证实致病蛋白uN2CpolyG导致核心枢纽蛋白下调，证实三通路相互关联的恶性循环是NIID的核心病理特征，为靶向治疗提供新思路。

　　

摘要

神经元核内包涵体病（Neuronal Intranuclear Inclusion Disease，NIID）是由NOTCH2NLC基因中的GGC重复序列扩展引起的，其分子发病机制尚未得到充分理解。本研究首次采用无偏见的蛋白质组学方法，系统地揭示了NIID的分子病理机制。我们从20名NIID患者和6名健康对照组中通过激光捕获显微切割技术提取了汗腺组织，并利用数据独立的质谱技术进行了深入的蛋白质组学分析，随后通过生物信息学分析（包括基因本体论、京都基因与基因组百科全书及Ingenuity通路分析）进行了功能注释和机制预测。共鉴定出265种差异表达蛋白。功能富集分析显示出一个由三种核心功能障碍组成的病理网络：(1) 广泛的线粒体功能障碍，表现为与能量代谢和线粒体结构相关的蛋白普遍下调；(2) 多维自噬障碍，特征是自噬流受阻（巨自噬失败）以及Chaperone-Mediated Autophagy的抑制；(3) 矛盾且无效的氧化应激反应，表现为上游NRF2激活信号与下游抗氧化通路执行之间的功能脱钩。细胞验证证实，致病性的uN2CpolyG蛋白会导致核心枢纽蛋白的下调，从而证实了患者组织中观察到的分子病理变化。此外，在关键的PI3K-Akt生存通路中也发现了信号脱钩现象。本研究首次提供了汗腺组织中NIID病理的系统性蛋白质组学视图，证实其核心病理机制是一个由线粒体功能障碍、异常自噬和氧化应激失衡组成的自我强化的恶性循环。这些发现为理解GGC重复序列扩展的发病机制提供了坚实的分子框架，并为针对这些相互关联的通路开发新的治疗方法提供了思路。

利益冲突

作者声明没有利益冲突。

数据可用性声明

支持本研究结果的数据可应合理要求向通讯作者索取。

同行评审

本文的同行评审历史信息可在https://www.webofscience.com/api/gateway/wos/peer-review/10.1111/jnc.70352查看。