《Neuropeptides》：The role of galanin/GALR2 signaling in the link between type 2 diabetes and Alzheimer's disease
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本文综述了2型糖尿病（T2DM）与阿尔茨海默病（AD）的关联机制，发现galanin-GALR2轴失调在两者病理中起关键作用，提出其作为潜在治疗靶点，为改善共病状态提供新思路。
徐梦凡|王佳|佘玉青|何俊波|于梅|张振文|方鹏华
中国南京中医药大学第一临床医学院中医代谢性疾病重点实验室，南京 210023，中国
摘要
2型糖尿病（T2DM）和阿尔茨海默病（AD）是全球老年人面临的两个主要健康问题。多项流行病学研究表明，T2DM与AD的风险增加有关，这会导致认知能力下降和行为能力丧失。尽管有许多研究探讨了作为T2DM和AD之间关键病因病理联系的胰岛素抵抗，但这两种疾病之间关联的精确机制仍不甚清楚。新兴证据表明，甘氨酸（galanin）及其受体2型（GALR2）在T2DM和AD的早期阶段起着重要作用，并在两种疾病的交叉点上发挥关键作用。基于动物和细胞研究，甘氨酸-GALR2轴的失调在两种疾病的发展中起着重要作用，已成为它们之间一个合理的分子病理学联系。在这篇综述文章中，我们主要总结了我们和其他最近的研究，以提供关于甘氨酸-GALR2、T2DM和AD之间多变量关系的新见解，强调了甘氨酸/GALR2信号传导对这两种疾病共病状态的有益影响，并解释了T2DM和AD发病机制中的潜在分子机制。这些研究可能基于临床前研究增强我们对AD和T2DM病理生理学的理解，并为未来的研究提供有价值的线索，例如GALR2激动剂是否可能成为治疗这两种疾病的潜在方法。
引言
近几十年来，阿尔茨海默病（AD）和2型糖尿病（T2DM）的发病率迅速上升，成为影响全球数百万人的两大健康问题（Bellelli等人，2025年；Guzman-Martinez等人，2021年；Yu等人，2025年）。全球估计已有超过3200万人患有AD（Gustavsson等人，2023年）。预计全球将有3.15亿人处于AD的临床前阶段（Gustavsson等人，2023年）。国际糖尿病联合会估计，2024年约有5.89亿人（20-79岁）患有糖尿病，到2050年这一数字将超过8.53亿人（Genitsaridi等人，2025年）。在65至99岁的1.583亿老年糖尿病患者中，超过90%患有2型糖尿病，这一人群的患病率最高（Genitsaridi等人，2025年）。预计糖尿病的发病率和患病率将继续在全球范围内上升，给公共卫生系统带来巨大负担。
AD是最常见的痴呆类型，其主要特征是认知能力下降、行为能力丧失和人格改变（Wang等人，2023年）。AD的主要发病机制是tau蛋白缠结和淀粉样斑块的过度积累，以及炎症增加、神经元丢失和胶质细胞反应增强（Wang等人，2023年）。T2DM的症状包括高血糖、高胰岛素血症和胰岛素敏感性受损（Roden和Shulman，2019年）。尽管导致T2DM的因素有很多，但胰岛素抵抗是其主要病因（Roden和Shulman，2019年）。胰岛素抵抗会导致血糖水平升高和器官血流减少，从而损害心脏、视网膜、血管和神经元（Roden和Shulman，2019年）。此外，越来越多的证据表明糖尿病还会损害中枢神经系统，表现为海马体异常、神经递质功能障碍、胰岛素信号传导受损、认知功能障碍和记忆丧失（Athanasaki等人，2022年）。
多项研究表明，T2DM被认为是阿尔茨海默病的一个关键风险因素（Athanasaki等人，2022年；Jeong等人，2025年；Xu和Shi，2025年）。临床和流行病学研究显示，无论是女性还是男性，T2DM患者通常面临更高的认知障碍和痴呆风险，表明糖尿病患者更容易患AD（Jeong等人，2025年；Raza等人，2025年；Xu和Shi，2025年；Xu等人，2025年）。此外，在65岁及以上的糖尿病患者中，美国晚发性AD的死亡率正在上升（Raza等人，2025年；Waqas等人，2025年）。T2DM不仅使AD的风险增加一倍，AD也与T2DM的风险增加有关（Xu和Shi，2025年）。大约80%的AD患者存在葡萄糖代谢障碍或T2DM（Janson等人，2004年；Xu和Shi，2025年）。值得注意的是，AD和T2DM具有多种分子病理机制，包括胰岛素信号传导功能障碍、葡萄糖代谢障碍和慢性氧化应激（Abdalla，2024年；Izuo等人，2023年；Xu和Shi，2025年；Xu等人，2025年）。特别是，胰岛素抵抗、高血糖和长期氧化应激都会通过导致tau蛋白缠结和淀粉样斑块过度积累以及神经退行性和认知障碍而对大脑健康产生不利影响（Abdalla，2024年；Xu和Shi，2025年；Xu等人，2025年）。
尽管上述流行病学和实验研究表明T2DM患者患AD的风险更高（Jeong等人，2025年；Xu和Shi，2025年；Xu等人，2025年），但T2DM和AD之间的具体病理生理机制仍不清楚。T2DM和AD都是多因素疾病，由复杂因素相互作用引起，一些相似的病因因素参与了它们的发病机制，包括年龄、基因、神经内分泌、代谢、压力环境以及心理和社会因素（Jeong等人，2025年）。值得注意的是，当前关于临床前模型的研究表明，甘氨酸-GALR2轴的失调是这两种疾病发展的关键因素，并已被确定为AD和T2DM之间一个合理的分子病理学联系（Zhang等人，2015年；Zhang等人，2017b）。在这篇综述中，我们在PubMed和Web of Science数据库中进行了文献搜索。纳入了2025年12月之前发表的文章。文献搜索使用了“糖尿病”、“阿尔茨海默病”、“肥胖”、“胰岛素抵抗”、“认知”、“神经元生长”、“神经营养”、“甘氨酸”、“GALR2”、“spexin”和“GALP”等关键词的不同组合。通过这项系统分析，本文总结了我们和其他最近在人类和动物模型中的研究结果，以提供关于甘氨酸-GALR2、T2DM和AD之间多变量关系的新见解，强调了甘氨酸/GALR2信号传导对这两种疾病共病状态的有益影响，并解释了T2DM和AD发病机制中的潜在分子机制。更好地理解这些病理条件下甘氨酸/GALR2信号传导的调节机制，尤其是在大脑中，可能为我们提供针对这两种疾病的有效和创新的治疗选择。
章节片段
T2DM患者易患AD的病理机制
现在普遍认为，T2DM患者AD发病率增加的主要机制是由于胰岛素抵抗和高血糖（T2DM的两个关键分子特征）对神经元的不利影响（Abdalla，2024年；Izuo等人，2023年；Xu和Shi，2025年；Xu等人，2025年）。实际上，大脑对胰岛素有很强的反应性，胰岛素信号传导通过多巴胺、乙酰胆碱和血清素途径调节神经传导
甘氨酸和GALR2及其配体
甘氨酸是一种29/30个氨基酸组成的肽类激素，最初从猪肠道中分离出来（Tatemoto等人，1983年），广泛分布于中枢和周围神经系统以及其他组织中，如骨骼肌、心肌、脂肪组织和胰岛（Lang等人，2015年）。甘氨酸能够影响多种生理和病理过程，如神经内分泌、能量代谢、学习、记忆、炎症和疼痛人类研究
大量研究表明，人类T2DM的发病率与甘氨酸水平之间存在关联（Fang等人，2020年；Legakis，2005年；Zhang等人，2017b）。在成人和儿童的2型糖尿病、妊娠糖尿病、代谢综合征和肥胖患者中，空腹血液中的甘氨酸水平显著升高（Fang等人，2013年；Fang等人，2016b；Fang等人，2017年；Kravchun等人，2022年；Legakis，2005年；Zhang等人，2017b；Zhang等人，2014年）。此外，人类研究
临床研究结果表明，阿尔茨海默病患者的甘氨酸水平和甘氨酸受体表达水平升高。根据Xue等人（2021年）的研究，蒙特利尔认知评估（MoCA）得分与血清甘氨酸水平呈负相关，在认知功能下降的髋部骨折患者中这一相关性更为明显（Xue等人，2021年）。此外，阿尔茨海默病患者的残余神经末梢中的甘氨酸含量较高甘氨酸/GALR2信号传导在T2DM和AD中的可能作用
新兴的临床前证据表明，甘氨酸/GALR2信号传导的失调在T2DM和AD的发展中起着重要作用，并已成为这两种疾病之间一个合理的分子病理学联系（见图1）。鉴于胰岛素抵抗、氧化应激、炎症和神经营养因子功能障碍是T2DM和AD的一些关键机制，我们探讨了大脑胰岛素抵抗、氧化应激和神经炎症的影响结论与未来展望
在老年人群中，2型糖尿病和阿尔茨海默病非常普遍，随着社会老龄化，预计在未来几十年内这两种疾病的发病率将更高。更重要的是，糖尿病患者比对照组更容易出现认知能力下降甚至AD。同样，AD患者经常伴有代谢紊乱、胰岛素抵抗和T2DM。许多临床前研究表明，甘氨酸/GALR2信号传导在
作者贡献声明
徐梦凡：撰写——初稿、可视化、数据管理、概念化。王佳：撰写——初稿、可视化、软件使用、数据分析、数据管理。佘玉青：撰写——初稿、可视化、数据分析。何俊波：撰写——初稿、数据分析。于梅：撰写——审稿与编辑、资金筹集。张振文：撰写——审稿与编辑、概念化。方鹏华：撰写——审稿与编辑，
致谢
作者感谢所有参与本文审稿的合作者。本工作得到了国家自然科学基金（编号：82374100）和江苏省中医药管理局的科技项目（编号：MS2022128）的支持。
