综述：靶向新型信号通路调节阻塞性肺病慢性炎症的治疗潜力

《Pharmacology & Therapeutics》：Therapeutic potential of targeting novel signaling pathways in regulating chronic inflammation in obstructive lung disorders

这篇综述深入探讨了慢性阻塞性肺疾病（COPD）和哮喘中慢性炎症的复杂机制，重点比较了二者在炎症特征、关键信号通路（如NF-κB、CXCR2、TLRs、TNF、P2X4受体、NLRP3炎症小体等）及免疫细胞浸润方面的异同。文章系统评估了当前主流疗法（如支气管扩张剂、皮质类固醇、生物制剂）的作用与局限，并前瞻性地展望了针对新兴靶点（如IL-33、TSLP、PDE4、CXCR2等）的免疫调节策略和单克隆抗体疗法，为开发更精准、高效的治疗方案提供了重要见解。

　　

慢性阻塞性肺疾病和哮喘是两种主要的阻塞性肺病，其共同特征是持续性气道炎症导致肺功能进行性下降。尽管同为慢性疾病，但两者的炎症特征存在显著差异：COPD主要由中性粒细胞炎症驱动，而过敏性哮喘则与传统嗜酸性粒细胞和T辅助2（Th₂）细胞介导的应答相关。

慢性炎症在COPD和哮喘中的角色

在健康肺部，由外来颗粒或刺激物引发的炎症通常是急性且自限性的。气道上皮细胞通过紧密连接形成保护性屏障，并通过纤毛清除机制和肺泡表面活性物质协助清除刺激物。然而，当刺激物暴露变为慢性或过度时，肺部 resolve 炎症的能力受损，导致持续性损伤和病理变化，正如在COPD和哮喘中所见。

COPD的慢性炎症主要与慢性支气管炎和肺气肿相关，二者均可导致不可逆的气流受限。其炎症反应主要由长期暴露于刺激物（如香烟烟雾）引发，导致结构细胞和免疫细胞释放一系列细胞因子和趋化因子风暴，如肿瘤坏死因子（TNF）、白细胞介素（IL）-1β、IL-6、IL-12以及IL-8、单核细胞趋化蛋白-1（MCP-1）等。这些介质刺激免疫细胞募集至病变部位，形成COPD特征性的慢性炎症环境。巨噬细胞通过释放细胞因子、基质金属蛋白酶（MMP-2, -9, -12）及趋化因子在COPD中扮演核心角色。中性粒细胞被招募后释放蛋白酶（如中性粒细胞弹性蛋白酶），分解肺泡结构，导致肺气肿发展。此外，高达40%的COPD患者表现出嗜酸性粒细胞气道炎症，这与急性加重风险较高相关。

哮喘作为一种由过敏原、刺激物或呼吸道感染引发的炎症性疾病，通常以气道高反应性、可逆性气流阻塞、黏液高分泌和气道重塑为特征。其两大主要内型为2型高（过敏性）哮喘和2型低（非过敏性）哮喘。过敏性哮喘的特征是2型（Th₂）驱动的炎症，涉及2型固有淋巴样细胞（ILC2s）、嗜酸性粒细胞、CD4⁺T细胞、肥大细胞和B细胞。过敏原暴露触发上皮细胞释放警报素（TSLP、IL-33、IL-25），激活树突状细胞和ILC2s，启动适应性免疫应答，促进嗜酸性粒细胞募集、黏液分泌和气道高反应性（AHR）。2型低哮喘则与Th₂细胞因子特征无关，可能涉及中性粒细胞、巨噬细胞以及Th1或Th17细胞，IL-17等细胞因子促进中性粒细胞炎症，常见于更严重或难治性哮喘。

COPD和哮喘的急性加重

症状突然恶化的急性加重在慢性阻塞性肺病中很常见，通常由病毒和/或细菌感染以及暴露于污染物或过敏原引发。细菌（如流感嗜血杆菌、铜绿假单胞菌、卡他莫拉菌、肺炎链球菌）和病毒（如鼻病毒、流感病毒、呼吸道合胞病毒RSV）是常见的元凶。感染破坏上皮屏障完整性，促进病原体定植和进一步炎症。脂多糖（LPS）等病原体相关分子模式（PAMPs）通过Toll样受体（TLRs）等模式识别受体（PRRs）被识别，触发促炎细胞因子和趋化因子的释放，放大炎症反应。病毒如流感病毒通过上皮细胞感染引发免疫细胞募集，并可能通过表观遗传机制使上皮细胞产生“记忆样”反应，同时NOD样受体热蛋白结构域相关蛋白3（NLRP3）炎症小体的激活在抗病毒反应和过度炎症中均起关键作用。

当前COPD和哮喘的治疗策略

COPD的治理优先考虑减轻症状和降低未来风险，主要干预措施包括支气管扩张剂、抗炎药物和联合疗法。长效β₂受体激动剂（LABAs）和长效毒蕈碱拮抗剂（LAMAs）是基础，吸入性皮质类固醇（ICS）则用于有频繁急性加重或血嗜酸性粒细胞计数升高的患者。急性加重时可能使用全身性皮质类固醇和抗生素。疫苗接种（如流感、肺炎球菌、RSV、SARS-CoV-2疫苗）在预防加重中至关重要。最近，针对IL-4和IL-13通路的单克隆抗体杜匹鲁单抗（Dupilumab）已被批准用于治疗具有嗜酸性粒细胞表型的COPD患者。

哮喘管理侧重于控制症状、减少加重和改善生活质量，采用阶梯式方法。ICS是控制的基石，可联合LABAs。对于严重哮喘，生物制剂如抗IgE（奥马珠单抗Omalizumab）、抗IL-5（美泊利单抗Mepolizumab）、抗IL-4Rα（杜匹鲁单抗Dupilumab）和抗TSLP（替泽帕单抗Tezepelumab）可用于特定内型患者。磷酸二酯酶4（PDE4）抑制剂罗氟司特（Roflumilast）也被用于治疗严重COPD。

新兴治疗靶点与展望

当前的治疗差距在于对内型/亚表型的不完全理解和靶向。未来的治疗策略聚焦于新兴靶点。这些包括针对2型炎症的靶点，如CRTH2拮抗剂、抗IL-25、抗IL-33、抗TSLP的单克隆抗体；针对非2型/中性粒细胞炎症的靶点，如CXCR2拮抗剂、抗IL-17、抗IL-23、炎症小体抑制剂（如MCC950）；以及调节氧化应激的策略，如NADPH氧化酶（NOX）抑制剂、Nrf2激活剂。此外，P2X4嘌呤受体4（P2X4 receptor）拮抗剂、基质金属蛋白酶（MMPs）抑制剂（如多西环素）以及促进炎症消退的专门促消退介质（SPMs）也显示出治疗潜力。这些新型疗法旨在更精确地调节免疫反应，减少炎症，并有可能改变疾病进程。

理解COPD和哮喘中驱动慢性炎症的复杂信号网络，对于开发针对个体患者特定病理特征的靶向有效治疗策略至关重要。随着精准医学的进步，针对关键通路的新型疗法有望革命性地改善这些慢性阻塞性肺病的治疗选择。