《Research in Autism》：A comprehensive causal and machine learning framework for autism spectrum disorder risk prediction and high-risk subgroup identification from children with chronic health and genetic disorders in the United States
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本研究针对自闭症谱系障碍（ASD）早期识别难题，开发了结合因果推断与机器学习的综合预测框架。通过分析美国全国儿童健康调查（NSCH）大数据，研究人员发现癫痫是ASD最强预测因子（OR=3.85），癫痫合并先天性心脏病（CHD）患者风险最高（>32%）。该模型展现出良好区分度（AUC=0.771），为高危儿童早期筛查提供了精准工具。
在神经发育障碍研究领域，自闭症谱系障碍（Autism Spectrum Disorder, ASD）始终是医学界关注的焦点。根据美国疾病控制与预防中心最新数据，每36名儿童中就有1名被诊断为ASD，患病率呈现持续上升趋势。这种复杂的神经发育障碍不仅表现为社交沟通障碍和刻板行为，还常伴随多种共病，给患儿家庭和社会带来沉重负担。
尽管遗传因素和环境因素共同作用已被确认为ASD的主要病因，但临床实践中仍面临重大挑战：传统流行病学研究往往孤立分析风险因素，难以捕捉共病之间复杂的相互作用；医疗资源分配缺乏精准依据，导致高危儿童错过黄金干预期；现有筛查工具对具有特定健康问题的儿童群体针对性不足。这些现实困境促使研究人员寻求更精准的风险预测方法。
为突破这些局限，Md Roungu Ahmmad团队开展了一项创新性研究，他们整合因果推断与机器学习技术，构建了ASD风险预测综合框架。研究团队利用2022-2023年美国全国儿童健康调查（National Survey of Children's Health, NSCH）数据，涵盖10.5万名1-17岁儿童，其中3,938名（3.7%）经医生诊断为ASD。这项研究首次系统性地将遗传易感性与慢性健康状况纳入统一分析框架，旨在识别关键预测因子并描绘高风险亚群特征。
在方法学上，研究团队采用多阶段分析策略。首先应用倾向评分匹配（Propensity Score Matching, PSM）控制混杂偏倚，通过1:1最近邻匹配生成可比队列。随后运用Boruta算法、随机森林（Random Forest）、弹性网络（Elastic Net）和回归树（Regression Tree）四种机器学习方法进行特征重要性排序。最后通过决策树模型可视化风险分层规则，并使用受试者工作特征曲线（Receiver Operating Characteristic curve, ROC）和校准曲线评估模型性能。
研究结果揭示了令人瞩目的发现。在匹配队列中，癫痫患儿ASD患病率高达20.0%，而非癫痫组仅为6.1%（比值比OR=3.85，95%置信区间CI：2.88-5.20）。唐氏综合征（Down Syndrome, DS）和先天性心脏病（Congenital Heart Disease, CHD）也显示显著关联，DS患儿ASD患病率为14.5%（OR=3.45，95%CI：1.75-7.30），CHD患儿为7.5%（OR=1.42，95%CI：1.14-1.77）。值得注意的是，糖尿病、囊性纤维化（Cystic Fibrosis, CF）和过敏症未呈现稳定关联。
机器学习分析一致确认癫痫的核心预测地位。Boruta特征选择将癫痫列为最重要预测因子，随机森林和弹性网络模型同样给予癫痫最高重要性评分。决策树模型进一步显示，同时患有癫痫和CHD的儿童构成最高风险亚群（ASD风险>32%），而无癫痫但患有过敏症和CHD的儿童属于中度风险群体（>10%）。模型区分度达到0.771的曲线下面积（Area Under Curve, AUC），校准效果良好。
分层分析按注意缺陷多动障碍（Attention-Deficit/Hyperactivity Disorder, ADHD）状态进行，发现预测因子作用存在差异。癫痫在ADHD和非ADHD群体中均保持最强预测力（ADHD组OR=6.74，非ADHD组OR=3.03），而过敏症仅在与ADHD共病时显示显著关联（OR=1.39）。这种异质性提示需要针对不同神经发育特征制定差异化筛查策略。
研究结论强调癫痫是ASD最稳定的预测指标，癫痫-CHD共病组合标识出最高风险人群。这些发现不仅深化了对ASD共病机制的理解，更提供了可操作的临床决策工具。通过将复杂健康状况转化为量化风险评分，该框架使儿科医生、神经科医生和心脏病专家能够识别需要优先干预的患儿，特别是在医疗资源有限的环境中。
这项发表于《Research in Autism》的研究开创了ASD风险预测新范式。其重要意义在于将机器学习与因果推断相结合，克服了传统方法的局限性；首次系统评估多种慢性病与遗传病对ASD风险的联合作用；提供的决策树模型具高度临床适用性，可直接整合入电子健康记录系统。随着精准医学时代到来，这种数据驱动框架有望优化筛查资源分配，缩短诊断延迟，最终改善ASD患儿长期预后。
研究方法关键技术包括：基于美国全国儿童健康调查（NSCH）构建105,266名儿童队列；应用倾向评分匹配（PSM）控制年龄、性别、种族、焦虑症、抑郁症、ADHD和哮喘等混杂因素；采用Boruta算法、随机森林、弹性网络和回归树多种机器学习模型进行特征选择与验证；通过决策树模型进行风险分层；使用受试者工作特征曲线（AUC=0.771）和校准曲线评估模型性能。
研究结果
人群特征
研究纳入105,266名儿童，平均年龄8.4岁，男性占51.5%，白人占76.6%。ASD患病率为3.7%，常见共病包括ADHD（10.3%）、焦虑症（12.1%）和抑郁症（5.5%）。慢性疾病中过敏症（29.2%）和哮喘（9.7%）最常见，癫痫（1.0%）和CHD（2.6%）占比较小，DS（0.2%）、糖尿病（0.1%）和CF（<0.1%）属罕见疾病。
疾病关联分析
男性ASD患病率（5.4%）显著高于女性（2.0%），调整后比值比（aOR）达2.83。ADHD患儿ASD风险增加近5倍（aOR=4.77），焦虑症患儿风险增加4倍以上（aOR=4.18）。癫痫和DS分别使ASD风险提高4.81倍和4.21倍，CHD风险增加39%（aOR=1.39）。过敏症仅显示微弱关联（aOR=1.10），而哮喘和抑郁症经调整后无显著关联。
倾向评分匹配效果
匹配后所有协变量标准化均数差均<0.1，达到良好平衡。癫痫组（n=2,104）、CHD组（n=5,542）等主要暴露组与对照组在年龄、性别、种族及共病分布上无显著差异（p≥0.05），为后续因果推断奠定基础。
机器学习特征重要性
四种机器学习模型一致识别癫痫为最强预测因子。Boruta算法确认癫痫、DS和CHD为关键特征；随机森林赋予癫痫最高重要性得分；弹性网络突出遗传共病的重要性；回归树中癫痫作为首要分割变量。过敏症在 ensemble 方法中显示中等重要性，但在正则化模型中重要性降低。
风险分层决策树
决策树模型识别三个风险层次：最高风险组（癫痫+CHD，ASD风险>32%）；中度风险组（无癫痫但过敏症+CHD，风险>10%）；低风险组（无上述条件，风险约3%）。该模型提供直观的临床决策路径，便于基层医疗应用。
模型性能验证
ROC曲线显示模型区分度良好（AUC=0.771），校准曲线预测概率与实际发生率高度一致，证明模型具有可靠预测能力。
研究结论与讨论
本研究通过多方法验证确认癫痫是ASD最强预测因子，其与CHD的共病组合标识出最高风险亚群。这一发现与神经科学机制高度吻合：癫痫相关的异常放电可能破坏社交认知神经网络发育，CHD导致的慢性缺氧与手术损伤进一步加重神经发育异常。值得注意的是，DS作为遗传综合征与ASD的强关联（OR=3.45）支持共享神经发育通路假说，而过敏症的微弱关联提示免疫机制可能仅在某些亚群中起作用。
从临床实践角度，这套风险评估工具使预防医学向前迈进重要一步。儿科医生在接诊癫痫患儿时，可特别关注是否合并CHD，从而启动早期ASD筛查；学校保健系统可对DS患儿加强发育监测；而对单纯过敏症患儿则无需过度医疗化。这种精准化分层有望将有限资源集中于最需要干预的群体。
研究局限性包括依赖横断面数据难以推断因果关系，罕见病样本量不足可能影响统计效能，父母报告的诊断信息可能存在偏倚。未来研究需结合纵向设计、生物标志物检测和多中心验证来提升预测精度。
这项研究的真正突破在于将机器学习转化为临床实用工具。通过将复杂的共病模式转化为可操作的风险评分，它使ASD筛查从“一刀切”走向“个体化”。在医疗资源全球性紧张的背景下，这种数据驱动的精准预防策略不仅提升医疗效率，更承载着改善神经发育障碍患儿命运的人文关怀。
