《npj Precision Oncology》：Validation of histopathology-based deep learning algorithms for detection of actionable non-small cell lung cancer biomarkers
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本研究针对非小细胞肺癌（NSCLC）分子检测率不足、检测周期长导致治疗决策滞后的临床挑战，开发了基于H&E染色切片和CanvOI 1.1基础模型的深度学习算法，用于快速检测EGFR、ALK、BRAF V600E和MET exon 14 skipping等可操作生物标志物。在包含968例样本的国际多中心验证队列中，模型AUC达0.83–0.96，阴性预测值均高于98.6%，尤其擅长识别无驱动基因突变的患者，为免疫治疗候选者筛选提供高效工具，有望优化临床决策流程。
肺癌是全球癌症相关死亡的主要原因，其中非小细胞肺癌（NSCLC）占病例的80%–90%。随着靶向治疗和免疫治疗的进展，分子检测已成为NSCLC患者管理的基础，尤其是EGFR、ALK、BRAF和MET等驱动基因的状态直接影响治疗方案选择。然而，现实世界中分子检测的实施仍面临严峻挑战：约40%–50%的患者未接受全面基因组测序，超过10%的患者完全未进行生物标志物检测，且超过20%的患者在缺乏完整分子结果的情况下开始一线治疗，导致匹配靶向治疗使用率低、无效免疫治疗应用增加。这些差距凸显了对快速、可及性强的辅助工具的需求。
为此，Christian Rolfo、Efrat Ofek等研究人员在《npj Precision Oncology》上发表了一项研究，旨在验证基于组织病理学图像的深度学习算法在检测NSCLC可操作生物标志物方面的性能。研究团队利用CanvOI 1.1基础模型（一种经过超过83.3万张组织样本预训练的肿瘤智能基础模型），开发了针对EGFR、ALK、BRAF V600E和MET exon 14 skipping的分类器，并在来自以色列Sheba医学中心和美国Hoag纪念医院的968例NSCLC样本组成的独立验证集中进行评估。
关键技术方法
研究采用多中心回顾性设计，纳入2012–2023年间的FFPE H&E染色切片，经Philips扫描仪数字化后生成全切片图像（WSI）。通过Canny边缘检测和颜色平均技术预处理排除非组织区域，并利用分割模型筛选含足够癌细胞的区域。基于CanvOI 1.1生成的图像块嵌入向量，训练多实例学习（MIL）分类器，采用留一组交叉验证（Leave-One-Group-Out）策略优化泛化能力。最终模型在独立测试集上应用固定阈值实现三分类（likely阳性/中间/阴性）。
研究结果
1. 模型整体性能
在968例验证样本中，分类器对EGFR、ALK、BRAF和MET的AUC分别为0.87、0.96、0.88和0.83（图2B）。模型显著优化了阴性病例识别：EGFR、ALK、BRAF和MET的阴性预测值（NPV）分别达98.6%、99.7%、100%和99.6%，且假阴性病例极少（EGFR 3例、ALK 2例、MET 1例，BRAF无假阴性）。
2. 三分类临床适用性分析
模型通过双阈值将样本分为“likely阳性”“中间”“阴性”三类（图3–6）。阴性组中实际阳性病例占比极低（0.32%–1.40%），而likely阳性组中经参考方法确认的阳性比例因基因而异：EGFR 79.3%、ALK 68.8%、MET 50.0%、BRAF 20.0%。预测曲线显示AI评分与生物标志物阳性风险呈正相关（图3D–6D），中间组虽无明确分类，但其评分仍可结合临床参数提供参考价值。
3. 亚组与突变类型分析
模型在活检与手术标本、原发与转移灶中表现一致（图S2）。EGFR分类器对常见突变（如外显子19缺失、L858R）的检测能力（AUC=0.89）略优于罕见突变（AUC=0.81）（图S1）。
结论与意义
本研究证实了基于H&E切片的深度学习算法在检测NSCLC关键生物标志物方面的可行性。其核心优势在于速度（分钟级）与无创性（不消耗额外组织），尤其适用于组织量有限的活检样本或需快速决策的早期患者。例如，在新辅助免疫治疗场景中，模型能高效筛选无EGFR/ALK突变的候选者；在晚期患者中，则可优先提示需快速基因检测的高风险人群。尽管目前算法尚不能替代分子检测，但其高阴性预测值有望减少非必要免疫治疗的使用，并优化检测资源分配。未来需扩大标志物范围（如KRAS、RET、ROS1）并通过前瞻性研究验证临床效用。
