《Journal of Diabetes Investigation》：Unraveling A-β+ ketosis-prone diabetes: An evolving diagnosis with an elusive pathogenesis
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本综述系统梳理了A-β+酮症倾向型糖尿病（KPD）这一独特糖尿病亚型的认识演变。文章聚焦于其核心特征——无自身免疫证据但存在严重β细胞功能失调，并可在诱因下发生糖尿病酮症酸中毒（DKA）。综述回顾了KPD从最初被认为主要累及特定种族到现今被广泛认识的流行病学变迁，详细阐述了基于自身抗体（A）和β细胞功能（β）的A/β分类体系及其对预后的预测价值。文章重点探讨了A-β+ KPD潜在的发病机制，包括遗传易感性导致的β细胞质量减少、对感染（如COVID-19）等应激源的适应不良、代谢组学特征（如支链氨基酸代谢异常）以及肠道微生物组的作用等。最后，介绍了旨在揭示KPD新型通路和生物标志物的RADIANT研究，展望了未来研究方向。
引言
糖尿病酮症酸中毒（DKA）曾被认为是1型糖尿病（T1D）的标志性急症。然而，临床上发现部分疑似2型糖尿病（T2D）的患者也会出现DKA，但他们缺乏胰岛自身抗体，并且后期可以恢复一定的β细胞功能，这类患者被定义为A-β+酮症倾向糖尿病（KPD）。这挑战了传统的糖尿病分型观念，促使人们去探索其独特的病理生理机制。
流行病学
KPD最早于1955年在牙买加被描述为“暂时性糖尿病”。随后的研究在热带地区、尼日利亚以及美国纽约布鲁克林的非洲裔人群（曾被称为“Flatbush糖尿病”）中确认了这种现象，导致早期认为KPD具有种族特异性。然而，越来越多的证据表明，KPD可发生于多种族和族裔群体中。值得注意的是，KPD在男性中更为常见，提示激素因素和内脏脂肪分布可能通过影响胰岛素分泌和抵抗参与疾病发生。COVID-19大流行期间，与非糖尿病患者或T1D患者相比，伴有COVID-19感染的A-β+ DKA患者住院病程更重，死亡率更高，凸显了感染作为重要诱因的作用。这些观察结果支持了新的假说，即种族（一种社会建构）可能并非非自身免疫性KPD的主要驱动因素，而是作为影响KPD发病机制的遗传和/或环境因素的替代指标。
A/β分类方案
为了预测临床结局并为研究β细胞功能障碍的新病因建立框架，研究者开发了“A/β”分类系统。该系统根据胰岛自身抗体（记为A+或A-）的存在与否以及β细胞功能储备（记为β+或β-）的存在与否对患者进行区分。
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A+患者被诊断为T1D。A+ β-患者需要终身胰岛素治疗。A+ β+患者可能经历短暂的“蜜月期”，但β细胞功能衰退不可避免。
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A-患者中，约30%同时缺乏β细胞功能（A-β-），可能需要长期胰岛素治疗，但其发病机制可能与未知抗体或其他因素有关。
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其余70%的A-患者显示出β细胞功能恢复，被分类为A-β+ KPD。其中近一半可进一步分为“诱发性”DKA（由感染、创伤、药物等因素引发）和“非诱发性”A-β+ KPD。“非诱发性”患者有较强的长期脱离胰岛素缓解的可能性，但所有患者均需密切监测。
该分类方案也有其局限性，例如在疾病初期区分“诱发性”与“非诱发性”存在困难，且所有KPD患者都需要持续临床监测。
A-β+ KPD病理生理学中β细胞功能质量的降低
β细胞质量的评估
A-β+ KPD中β细胞失代偿及其可逆性不同于T1D。缺乏自身免疫提示这种失代偿可能源于β细胞质量受损的遗传倾向。对尸检人胰腺组织的研究发现，肥胖但糖代谢正常者β细胞体积增加，而糖尿病前期或糖尿病患者β细胞体积呈阶梯式减少，提示代偿机制失效。数学建模研究提示，KPD的发病机制可能受不同葡萄糖条件下β细胞功能动力学的影响，其关键特征是与非酮症倾向T2D相比，严重高血糖的快速发作和缓解可能引发了可逆的葡萄糖毒性。
遗传易感性导致基础β细胞质量受损
全基因组关联研究（GWAS）尚未专门用于研究A-β+ KPD患者。一些候选基因研究（如G6PD、NGN3、HNF-1α）未能得出一致结论。利用患者来源的诱导多能干细胞（iPSCs）进行分化的研究为探索机制提供了新途径。一项研究在一位A-β- KPD患者中发现PDX1基因启动子区变异，导致β细胞从定型内胚阶段向胰腺祖细胞（PP）阶段分化能力降低，同时发现亮氨酸代谢物增加，可能通过mTOR信号通路抑制β细胞分化，这提示了一种导致严重、不可逆β细胞功能障碍的“二次打击”现象。
β细胞质量对应激的适应能力受损
β细胞在应对如肥胖等代谢应激时可以通过增殖来增加其质量。适应这些应激失败，或β细胞减少过程（如细胞死亡或转分化）并行增加，可能导致β细胞失代偿和糖尿病发生。COVID-19感染期间观察到的DKA激增，揭示了严重感染作为一种外部应激源如何诱发β细胞功能急性衰竭。研究表明，SARS-CoV-2可能感染胰腺β细胞，炎症因子可能诱导β细胞转分化为其他内分泌细胞类型（如表达胰高血糖素），导致胰岛素分泌减少和胰高血糖素分泌增加，从而促成酮症。行为和社会因素（如久坐、就医延迟、使用地塞米松）也可能起作用。长期随访数据显示，部分COVID-19相关新发DKA患者可被归类为“诱发性”A-β+ KPD，并在后续能够脱离胰岛素治疗。
与A-β+ KPD病理生理学相关的其他因素
肠道微生物组改变可能与KPD风险相关。研究发现A-β+ KPD参与者肠道微生物群中厚壁菌门与拟杆菌门的比例较高，可能与精氨酸生物利用度改变有关，而精氨酸是胰岛素分泌的刺激物。输注精氨酸可改善“非诱发性”A-β+ KPD患者的胰岛素分泌。
代谢组学研究揭示了A-β+ KPD患者存在独特的代谢特征。支链氨基酸（BCAAs：缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸）及其衍生物水平升高，可能通过mTOR/S6K/IRS-1通路导致胰岛素抵抗。在DKA急性期，A-β+ KPD患者存在支链氨基酸分解代谢缺陷和脂肪酸向酮体的加速通量，但这些代谢紊乱在DKA缓解后可能恢复正常。研究还表明，高血糖联合高胰高血糖素血症可能是诱发DKA的必要条件，并且A-β+ KPD患者对精氨酸和葡萄糖的最大胰岛素分泌反应受损，反映了β细胞质量可能受损。
未来方向—RADIANT研究
美国国立卫生研究院资助的罕见和非典型糖尿病网络（RADIANT）研究旨在表征KPD患者，以发现新通路并识别治疗和预防性生物标志物。该研究正在招募患者，进行包括全基因组测序（WGS）、口服葡萄糖耐量试验、RNA测序和代谢组学分析在内的深入研究。一项针对儿科患者的研究发现，在表现为T2D的儿童中，有7.8%出现DKA，其中45%符合A-β+ KPD标准，且80%为“非诱发性”，这与成人中约半数A-β+为“诱发性”的情况有所不同。
结论
A-β+ KPD横跨T1D和T2D的病理生理学分型，需要寻找新的机制通路。尽管影响β细胞质量的遗传因素显然在起作用，但通过代谢组学等方法寻找直接致病因素仍然至关重要。COVID-19期间A-β+ DKA的高发频率强调了外部暴露和环境刺激在疾病发病机制中的潜在作用，并重申了采用多模式方法理解A-β+ KPD病理生理学的重要性。
