《Scientific Reports》：Chronic spontaneous urticaria is associated with elevated serum zonulin levels
编辑推荐：
本研究针对慢性自发性荨麻疹(CSU)发病机制中肠道通透性的作用尚不明确的问题，通过病例对照研究首次系统评估了血清连蛋白(zonulin)水平与CSU的关联。研究发现CSU患者血清连蛋白水平显著高于健康对照组(131.7±49.7 pg/ml vs. 82.8±29.4 pg/ml, p<0.001)，特别是在伴有慢性诱导性荨麻疹(CindU)亚组中更为明显，为肠道屏障功能失调参与CSU发病提供了新的血清学证据，为靶向肠道通透性的治疗策略提供了理论依据。
当我们谈论皮肤上突然出现的红色风团和难以忍受的瘙痒时，很多人首先想到的是过敏反应。然而，对于全球约1%人口深受其扰的慢性自发性荨麻疹(CSU)患者而言，这种症状持续六周以上且无明显诱因的疾病，其背后隐藏的机制远比普通过敏复杂得多。传统观点认为皮肤肥大细胞的异常活化是核心环节，但究竟是什么触发了这种活化？近年来，医学界将目光投向了"肠-皮肤轴"理论，特别是肠道通透性改变在自身免疫性疾病中的关键作用。
在《Scientific Reports》最新发表的研究中，土耳其阿塔图尔克大学的Busra Solak Esen和Merve Hatun Erkayman医生团队揭开了这个谜题的重要一角。他们发现，CSU患者血清中的连蛋白(zonulin)水平显著升高，这种调控肠道紧密连接的关键蛋白，可能成为连接肠道健康与皮肤疾病的重要桥梁。
肠道屏障：自身免疫的"守门人"
健康肠道黏膜如同一个智能筛网，精确控制着营养物质吸收和有害物质阻挡。连蛋白作为肠道通透性的主要调节因子，当其水平异常升高时，肠道细胞间的紧密连接就会松动，导致肠道屏障功能受损。这种"肠漏"现象使得本应被隔离在外的未消化蛋白质、细菌毒素等物质进入血液循环，激活免疫系统，进而可能诱发针对自身组织的异常免疫反应。
在CSU领域，自身免疫机制已被证实约占病例的50-60%，表现为患者体内存在针对免疫球蛋白E(IgE)或高亲和力IgE受体的自身抗体。然而，肠道通透性增加是否参与CSU发病，特别是如何影响疾病的不同亚型，此前缺乏系统研究。少数小样本研究得出了不一致的结论，使得这一科学问题亟待解答。
研究设计与方法创新
为明确CSU与肠道通透性的关联，研究人员采用了严谨的病例对照设计。2021年4月至9月期间，他们在阿塔图尔克大学医学院皮肤科纳入65名符合国际诊断标准的CSU患者，并匹配65名年龄、性别相仿的健康志愿者作为对照组。
研究团队采用酶联免疫吸附测定(ELISA)技术检测血清连蛋白浓度，该方法灵敏度高达10 pg/ml，保证了检测结果的可靠性。同时，他们详细记录了患者的临床特征，包括疾病活动度采用7天荨麻疹活动度评分(UAS-7)、伴随症状如血管性水肿和慢性诱导性荨麻疹(CindU)情况，以及血清总IgE水平等多项指标。
值得注意的是，研究设置了严格的排除标准，排除可能影响肠道通透性的因素，如近期使用抗生素、益生菌补充剂、存在其他自身免疫疾病或胃肠道疾病患者，确保了结果的特异性。
主要研究发现
血清连蛋白水平显著升高
数据分析显示，CSU组平均血清连蛋白水平达到131.7±49.7 pg/ml，显著高于对照组的82.8±29.4 pg/ml(p<0.001)。这一差异具有明显的统计学意义，表明CSU患者确实存在肠道通透性增加的现象。
亚组分析揭示重要模式
进一步分析发现，伴有慢性诱导性荨麻疹(CindU)的CSU患者连蛋白水平(148.4±50.9 pg/ml)显著高于不伴CindU的患者(118.9±45.4 pg/ml)。所有伴CindU的患者均表现为症状性皮肤划痕症，这一亚组特征为理解食物依赖性或食物加剧性皮肤划痕症提供了新视角。
连蛋白与疾病活动度无直接关联
与既往研究不同，本研究未发现血清连蛋白水平与UAS-7评分间的显著相关性。研究人员认为，这可能与大多数患者正在接受抗组胺药或奥马珠单抗治疗有关，治疗可能修饰了疾病活动度与肠道通透性间的直接关联。
独立于其他影响因素
统计分析表明，血清连蛋白水平与年龄、性别、体重指数(BMI)、疾病持续时间、伴随血管性水肿、幽门螺杆菌感染状态及血清总IgE水平均无显著相关性，提示连蛋白升高可能是CSU的独立相关因素。
机制探讨与临床意义
为什么肠道通透性增加会与皮肤疾病产生关联？研究人员提出了几种可能机制。一方面，肠道屏障功能异常可能导致更多假性过敏原进入循环系统，直接触发肥大细胞活化。另一方面，分子模拟机制可能发挥作用：外来抗原与自身抗原的相似序列可能导致自身反应性B细胞和T细胞激活，产生攻击自身组织的抗体。
特别值得关注的是，肥大细胞本身释放的组胺和类胰蛋白酶等介质也能破坏紧密连接结构，形成恶性循环。既往研究确实发现CSU患者胃十二指肠黏膜存在肥大细胞浸润增加，提示皮肤和肠道可能同时存在肥大细胞活化现象。
对于临床实践，这一发现可能带来新的治疗思路。连蛋白抑制剂拉唑肽 acetate已在乳糜泻治疗中显示出前景，未来或可探索类似药物在难治性CSU中的应用。同时，针对肠道通透性的饮食干预，如减少麸质等可能刺激连蛋白释放的食物成分，可能为患者提供辅助治疗选择。
研究局限与未来方向
本研究存在若干局限性。样本量相对较小，且患者多数接受积极治疗，可能影响连蛋白水平的自然状态。缺乏胃肠道症状评估数据也限制了临床相关性分析。此外，商业ELISA试剂盒检测的连蛋白家族蛋白而非仅肠道来源的前触珠蛋白-2，使得结果解读需谨慎。
未来研究可扩大样本量，纳入未治疗患者，采用更特异的检测方法，并结合肠道微生物组分析，深入探索肠道通透性影响CSU的具体机制。对不同自身免疫亚型（如IgE自身抗体阳性与阴性）患者进行分层分析，也将有助于个性化治疗策略的开发。
结论
这项研究提供了令人信服的证据，表明慢性自发性荨麻疹患者存在血清连蛋白水平升高，支持肠道通透性增加在CSU发病机制中的作用。特别是在伴有症状性皮肤划痕症的CindU亚组中，这一关联更为明显，为理解这一难治性亚型的机制提供了新视角。
尽管因果关系尚待明确，但肠道屏障功能作为连接环境因素与自身免疫反应的桥梁，其重要性已不容忽视。未来针对肠道通透性的干预措施，可能为慢性自发性荨麻疹的治疗开辟新的途径，实现从单纯控制症状向修正疾病机制的转变。
随着"肠-皮肤轴"研究的深入，我们正逐渐理解身体不同系统间复杂的对话机制。这项研究不仅增进了对荨麻疹发病机制的认识，更提醒我们，皮肤问题可能仅仅是冰山一角，而真正的答案或许藏在我们的肠道之中。
