《Scientific Reports》：Trajectory of stratum radiatum, lacunosum and moleculare integrity in Alzheimer’s disease continuum
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【编辑推荐】本研究针对阿尔茨海默病（AD）早期诊断中内侧颞叶（MTL）萎缩难以被常规视觉评分（如MTA）可靠检测的难题，通过评估海马辐射层-腔隙层-分子层（SRLM）的视觉完整性评分，发现SRLM完整性在淀粉样蛋白阳性但认知未受损（CU A+）个体中即已下降，且与AD病理（Aβ、tau）及认知功能显著相关，并能预测认知下降速率，提示其作为AD早期敏感生物标志物的潜力。
随着全球人口老龄化的加剧，阿尔茨海默病（Alzheimer's Disease, AD）的早期诊断与干预已成为神经科学领域的重大挑战。AD的典型神经病理特征之一，是神经原纤维缠结（Neurofibrillary Tangles, NFTs）在内侧颞叶（Medial Temporal Lobe, MTL），特别是海马区域的早期积聚。尽管海马体积测量已被确立为AD诊断的可靠磁共振成像（Magnetic Resonance Imaging, MRI）生物标志物，但在AD病程的早期（临床前阶段），海马萎缩往往非常细微，使得基于视觉评估的常规内侧颞叶萎缩（Medial Temporal Atrophy, MTA）评分量表敏感性不足，限制了其在早期诊断中的应用。因此，临床实践迫切需要一种能够敏感检测内侧颞叶细微结构改变的、有效的视觉评估方法。
近期研究焦点转向海马亚区，其中海马辐射层、腔隙层和分子层（Stratum Radiatum, Lacunosum, and Moleculare, SRLM）因其富含顶树突和轴突束，并整合来自齿状回、CA3区和内嗅皮层到CA1区的信号，且尸检影像学显示tau病理早期即累及SRLM，而成为一个有前景的AD生物标志物。Su L等人开发了一种新型半定量方法，通过MRI T2序列视觉评估海马内的低信号线（反映了SRLM内密集的有髓纤维）来评估SRLM完整性。该方法已在AD研究中被证明有效。鉴于冠状位T2成像在临床的广泛应用，视觉SRLM评分有望成为一种高度有前景的AD早期诊断标志物。
在这项发表于《Scientific Reports》的研究中，Wang K, Shao B, Zeng Q等人假设视觉SRLM评分是AD早期诊断的敏感且可靠的标志物。为验证此假设，研究团队基于阿尔茨海默病神经影像倡议（Alzheimer's Disease Neuroimaging Initiative, ADNI）数据库，根据病理标准构建了AD连续体，并评估了SRLM变化的轨迹。研究纳入了178名淀粉样蛋白阴性认知未受损对照（CU A-）、91名淀粉样蛋白阳性认知未受损个体（CU A+）、90名淀粉样蛋白阳性轻度认知障碍患者（MCI A+）和14名淀粉样蛋白阳性AD患者（AD A+）。研究人员比较了视觉SRLM评分与几种已确立的海马成像生物标志物：视觉海马萎缩评分、内嗅皮层（Entorhinal Cortex, ERC）、Brodmann 35区（BA35）、Brodmann 36区（BA36）的皮质厚度，以及分割的海马体积（总体积和亚区体积）。此外，还探讨了海马指标、AD病理和认知表现之间的关联，以阐明SRLM完整性在AD诊断和进展中的作用。
本研究运用的关键技术方法主要包括：利用ADNI数据库的参与者数据，进行淀粉样蛋白正电子发射断层扫描（Positron Emission Tomography, PET）以确定淀粉样蛋白状态（A+或A-）并进行组别分类；采集高分辨率3T磁共振成像数据，包括3D T1加权图像用于海马体积分割和皮质厚度测量，以及高分辨率冠状位T2加权图像用于视觉海马萎缩评分和视觉SRLM完整性评分；使用FreeSurfer软件进行海马整体体积、颅内体积（Intracranial Volume, ICV）标准化以及ERC/BA35/BA36皮质厚度分析；采用自动海马分割（Automatic Segmentation of Hippocampal, ASHS）算法基于T1和T2图像对内侧颞叶亚区进行精细体积分割；由两名不知情的评估者对视觉海马萎缩（基于MTA标准）和视觉SRLM完整性进行盲法评分；最后，运用方差分析（ANOVA）、相关性分析（Pearson相关）和线性回归分析等统计方法比较组间差异、探讨指标间关联及预测价值。
研究结果
受试者特征
四组参与者在年龄、性别和血管风险因素（VRF）上无显著差异。MCI A+和AD A+组的教育水平相对较低。在认知方面，MCI A+和AD A+组在整体认知和认知子领域的表现均显著差于CU A-组。值得注意的是，CU A+组在执行功能和视觉空间功能上表现差于CU A-组。在AD病理方面，MCI A+和AD A+组表现出比CU A-组更多的淀粉样蛋白和tau蛋白沉积。CU A+组则显示出比CU A-组更高的淀粉样蛋白沉积。
海马指标分析
视觉SRLM完整性评分和右侧齿状回（Dentate Gyrus, DG）亚区体积在AD连续体上（从CU A-到CU A+、MCI A+、AD A+组）呈现进行性下降，表明其对AD病理具有更高的敏感性。相比之下，视觉海马萎缩评分、大多数内侧颞叶亚区体积和ERC皮质厚度在MCI A+和AD A+组中显示出比CU A-组更明显的萎缩，但CU A+组与CU A-组之间未观察到显著差异。效应量（η2和ω2）描述性分析显示，SRLM完整性的值略高于其他海马指标。
相关性分析
在所有参与者中，视觉SRLM完整性评分、视觉海马萎缩评分和分割海马体积均与AD病理（淀粉样蛋白CL、tau SUVR）和认知功能（MMSE、CDR-SB、记忆、执行、语言、视觉空间）显著相关（p < 0.001）。在A+参与者（包括CU A+, MCI A+, AD A+）中也发现了类似的结果。有趣的是，在CU A-组中，视觉SRLM完整性评分与tau SUVR、基线执行功能和语言功能相关，视觉海马萎缩评分与基线MMSE相关。在进一步调整年龄、性别和教育程度后，结果保持相似。
线性回归分析
线性回归分析显示，基线SRLM完整性能够有效预测平均约两年随访期内的CDR-SB年变化率（调整后R2 = 0.143, p < 0.001, 标准化β = 0.364）和MMSE年变化率（调整后R2 = 0.104, p < 0.001, 标准化β = -0.307）。这表明基线时较低的SRLM完整性与更快的认知下降（通过CDR-SB和MMSE衡量）显著相关，突出了其评估AD进展的预测价值。
结论与讨论
本研究提供了初步证据，表明视觉SRLM评分在AD诊断和预后方面具有潜在效用。主要发现包括：
- 1.
沿着AD连续体，海马萎缩逐渐进展，视觉SRLM完整性评分在AD早期阶段即出现下降。
- 2.
相关性分析表明视觉SRLM完整性评分、视觉海马萎缩评分和分割海马体积与AD病理和认知表现存在中度关联。
- 3.
回归分析提示基线视觉SRLM完整性评分可能与认知下降相关，表明其对早期AD检测具有潜在的敏感性。
海马萎缩是AD神经变性的一个重要标志。本研究结果证实了MCI A+和AD A+组中存在明显的海马萎缩，且与认知下降和AD病理相关，但在CU A+和CU A-组之间未发现显著差异，表明传统海马指标检测临床前AD变化的敏感性有限。相比之下，SRLM完整性从CU A+到MCI A+和AD A+呈现进行性下降，其评分降低在CU A+个体中即可检测到。这表明SRLm测量能够捕捉与AD病理相关的早期结构改变，这些改变可能由CA1区SRLM内的tau蛋白积聚或其树突和轴突成分的脱髓鞘所驱动。除了SRLM，使用ASHS的分析还发现右侧齿状回测量也能区分CU A+和CU A-个体。
相关性分析进一步巩固了海马指标、AD病理和认知表现之间的联系。即使在CU A-组中观察到的SRLM完整性与tau病理和认知领域的适度相关性，也提示SRLM或许能检测到认知评估尚未显现的微结构变化。线性回归分析证明了基线SRLM完整性评分对认知下降速率的预测能力，强调了SRLM完整性的预后价值。
总之，SRLM完整性的变化可能反映了AD病理中关键的早期突触和神经元丢失。通过实现更早的检测和更精确的疾病进展监测，SRLM评分可在推进AD个性化治疗和预防策略方面发挥关键作用。然而，本研究也存在一些局限性，如依赖视觉评分引入的主观性、相对较小的队列限制了结果的普适性、未能正式比较不同海马指标的性能、SRLM变化的潜在神经生物学机制尚不明确、未探讨SRLM评分与其他新兴生物标志物（如血浆或脑脊液指标）的互补作用，以及SRLM评估在临床常用的1.5T MRI上的适用性有待验证。解决这些局限性对于验证SRLM完整性的临床效用和推进其实际应用至关重要。未来的研究方向包括开发自动化的SRLM分割方法以减少观察者偏差，开展多中心大样本研究，并探索SRLM与其他生物标志物结合的综合诊断模型。
