《Nature Communications》：NCOA1 is a gatekeeper of the sexually dimorphic thermogenic activity of white adipose tissue
编辑推荐：
本文推荐一项关于核受体辅激活因子1（NCOA1）在白色脂肪组织（WAT）产热“褐变”（beiging）过程中的性别特异性调控作用的研究。研究人员发现NCOA1在女性皮下脂肪中高表达，并通过与GATA3协同作用，维持女性基础产热基因（如UCP1）的高表达水平，从而赋予女性对代谢疾病的保护作用。该研究揭示了脂肪组织能量代谢性别差异的新机制，为开发性别特异性代谢疾病疗法提供了新靶点。
年轻女性相较于同龄男性，往往能将脂肪更健康地储存在皮下区域，这种脂肪分布模式为其提供了抵御心血管代谢疾病（如2型糖尿病）的天然保护伞。不仅如此，女性的白色脂肪组织还展现出更强的产热能力，即呈现出一种“褐色化”或“米色化”（beiging）的特征，类似于燃烧能量的褐色脂肪。然而，这种显著的性别优势背后的分子机制一直笼罩在迷雾之中。
为了拨开这层迷雾，一项发表于《Nature Communications》的研究将目光投向了核受体辅激活因子1（NCOA1）。研究人员发现，NCOA1在人类皮下脂肪组织中表达丰富，尤其是在白色脂肪向米色脂肪转化以及热量限制的背景下，其表达会进一步升高。当研究人员构建了NCOA1基因敲除（Ncoa1 KO）小鼠模型后，发现雌性小鼠的皮下脂肪细胞自主性地失去了高效“褐变”的能力。具体来说，缺失NCOA1会直接导致产热的关键执行者——解偶联蛋白1（UCP1）的表达受损，并影响由寒冷或肾上腺素能刺激激活的、具有性别依赖性的线粒体基因网络的功能。机制上，NCOA1与转录因子GATA3协同作用，共同结合在Ucp1基因的启动子区域，从而在雌性个体的皮下脂肪中建立起较高的基础产热“基调”。
这种分子层面的缺陷在整体生理层面引发了严重后果。缺失NCOA1的雌性小鼠会随着年龄增长逐渐出现肥胖和葡萄糖耐受不良，并且脂肪分布模式变得“男性化”——内脏脂肪增加，而米色脂肪细胞减少。相反，在雄性小鼠中，NCOA1的缺失对代谢表型的影响则微弱得多。这些发现共同揭示了NCOA1是脂肪组织重塑和女性代谢韧性的一个关键性别特异性决定因子。
研究人员为开展此项研究，综合运用了多种关键技术方法。研究队列包括来自GTEx计划、ADIPENDO研究（NCT02672826）和DiOGenes研究（NCT00390637）的人类皮下脂肪组织样本，以及全身性Ncoa1基因敲除小鼠模型。关键实验技术涵盖：RNA测序（RNA-seq）和基因集富集分析（GSEA）用于转录组学分析；ATAC-seq用于评估染色质开放性；染色质免疫共沉淀（ChIP）和再-ChIP用于验证转录因子与辅激活因子在靶基因启动子上的结合；通过海马（Seahorse）能量代谢分析系统测量细胞耗氧率（OCR）；利用间接热量测定法在体内评估能量消耗；通过显微计算机断层扫描（micro-CT）和磁共振成像（MRI）进行体成分和脂肪分布分析；以及葡萄糖耐量试验（GTT）和肝脏组织学染色（H&E和油红O染色）用于评估葡萄糖稳态和肝脏脂肪变性。
研究结果
NCOA1在女性皮下脂肪中高表达并参与米色化进程
对大型人类数据库（GTEx）和独立队列的转录组分析均表明，NCOA1在非肥胖、代谢健康女性的皮下脂肪中表达水平最高。在低热量饮食干预后，女性皮下脂肪中NCOA1的表达显著上调，并与米色脂肪标志基因CPT1B的表达呈正相关。在体外实验中，无论是人源多能脂肪源性干细胞（hMADS）还是人皮下脂肪基质血管成分（SVF）细胞向米色脂肪分化时，NCOA1的表达均随之升高。
Ncoa1以细胞自主性和性别依赖的方式调控产热作用
利用从雌性野生型（WT）和Ncoa1 KO小鼠皮下脂肪分离的SVF细胞进行体外分化研究证实，Ncoa1的缺失会特异性损害米色脂肪分化过程中Ucp1的基因和蛋白表达，并降低细胞的整体耗氧率和解偶联呼吸能力。这种调控作用是细胞自主性的，并且具有显著的性别二态性：在雌性脂肪细胞中效应显著，而在雄性脂肪细胞中影响甚微。
Ncoa1控制米色化转录程序，尤其影响雌性线粒体功能
对经β3肾上腺素能受体激动剂（CL316,243）处理的小鼠皮下脂肪进行RNA测序发现，在雌性Ncoa1 KO小鼠中，响应刺激而下调的基因显著富集在“产热”和“氧化磷酸化”通路。编码线粒体呼吸链复合物亚基、线粒体核糖体蛋白以及其他关键线粒体功能蛋白的基因表达普遍受损。而在雄性KO小鼠中，受影响的通路则更多与脂肪酸代谢相关。
Ncoa1与Gata3协同调控Ucp1的基础转录
研究人员发现转录因子Gata3在雌性皮下脂肪中的基础表达高于雄性，且其启动子区域的染色质在雌性中更开放。机制研究表明，Ncoa1能与Gata3发生蛋白相互作用，并共同结合在Ucp1基因的近端启动子区域，协同激活其转录。在人类数据中，GATA3在女性皮下脂肪的表达也高于男性，进一步支持了该通路在人类中的相关性。
雌性Ncoa1 KO小鼠随年龄增长出现代谢紊乱
长期表型分析显示，年迈的（12月龄）雌性Ncoa1 KO小鼠出现了体重增加、体脂率升高（特别是内脏脂肪堆积）、葡萄糖耐受不良、高胰岛素血症、高胆固醇血症以及肝脏脂肪变性。它们还表现出体力活动减少。尽管其棕色脂肪组织（BAT）中部分产热基因出现代偿性上调以试图限制体重增长，但未能完全抵消皮下脂肪产热能力缺陷带来的负面代谢影响。
研究结论与意义
本研究确立了转录辅激活因子NCOA1在白色脂肪组织产热“褐变”过程中扮演着关键的“守门员”角色，且该作用具有鲜明的性别特异性。NCOA1通过维持女性皮下脂肪中较高的基础产热基因表达程序，为女性提供了对抗年龄相关性代谢功能障碍（如肥胖、胰岛素抵抗和脂肪肝）的保护机制。这一发现不仅深化了我们对能量代谢性别二态性分子基础的理解，更重要的是，为未来开发针对性别差异的、以NCOA1及其相关通路为靶点的新型代谢疾病治疗策略提供了坚实的理论依据和潜在的干预新思路。
