《Nature Communications》：Disruption of iron homeostasis sensitizes pancreatic cancer to irreversible electroporation
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本研究针对胰腺癌对不可逆电穿孔（IRE）治疗抵抗的临床难题，通过系统探讨铁代谢紊乱与IRE协同抗肿瘤效应，发现铁过载可显著增强IRE对胰腺癌细胞的杀伤效果。机制研究表明，铁死亡（ferroptosis）通路关键因子ACSL4介导的脂质过氧化累积是增强治疗效果的核心环节，该研究为胰腺癌综合治疗提供了新策略。
胰腺癌作为最具侵袭性的恶性肿瘤之一，其五年生存率长期低于10%，被称为"癌王"。这种疾病的治疗困境主要源于两大难题：一是多数患者确诊时已失去手术机会；二是对放化疗普遍存在抵抗性。不可逆电穿孔（Irreversible Electroporation, IRE）作为一种新兴的局部消融技术，通过高压脉冲电场在细胞膜上形成纳米级孔隙，诱导肿瘤细胞凋亡，特别适用于邻近重要血管的胰腺肿瘤。然而临床实践表明，部分胰腺癌对IRE治疗仍存在抵抗性，严重影响疗效。
在此背景下，铁代谢异常与肿瘤发生发展的关联性逐渐引起学界关注。铁是细胞增殖必需的微量元素，但过量铁离子可通过芬顿反应（Fenton reaction）产生活性氧，引发铁死亡（ferroptosis）——一种铁依赖性的程序性细胞死亡方式。那么，能否通过调控铁代谢来增强胰腺癌对IRE的敏感性？这成为本研究探索的核心科学问题。
研究人员首先通过体外实验发现，铁剂预处理可显著增强IRE对胰腺癌细胞的杀伤效果。进一步机制研究表明，IRE处理会导致细胞膜完整性破坏，促进细胞外铁离子内流，进而激活ACSL4（长链脂酰辅酶A合成酶4）介导的脂质过氧化反应。当脂质过氧化物累积超过细胞清除能力时，就会触发铁死亡通路。值得注意的是，研究人员通过临床样本分析验证了ACSL4表达水平与IRE治疗效果呈正相关，为临床预后预测提供了潜在生物标志物。
在技术方法层面，本研究整合了细胞分子生物学技术与临床转化研究：通过建立胰腺癌原位移植瘤模型，采用小动物超声引导下IRE治疗系统；利用蛋白质印迹（Western blot）、免疫组化（IHC）和免疫荧光（IF）分析关键蛋白表达；采用转录组测序（RNA-seq）筛选差异表达基因；通过细胞活力检测（CCK-8法）和流式细胞术评估细胞死亡方式；临床样本来自合作医院经病理确诊的胰腺癌患者队列。
铁代谢调控增强IRE抗肿瘤效果
研究人员通过体外实验证实，铁螯合剂去铁胺（DFO）预处理会削弱IRE对胰腺癌细胞的杀伤作用，而铁剂菲洛嗪（Ferrozin）预处理则显著增强IRE疗效。进一步检测发现，IRE处理后细胞内亚铁离子（Fe2+）浓度明显升高，脂质过氧化产物MDA（丙二醛）水平增加，表明铁死亡通路被激活。
ACSL4介导的铁死亡是协同治疗的关键机制
通过CRISPR-Cas9技术构建ACSL4敲除细胞系，研究人员发现缺失ACSL4显著降低了IRE联合铁处理的抗肿瘤效果。分子机制研究表明，IRE引起的膜电位变化促进了铁离子内流，ACSL4通过催化长链多不饱和脂肪酸（PUFAs）的酯化反应，生成易于过氧化的脂质底物，从而放大脂质过氧化级联反应。
GPX4抗氧化系统失衡加剧脂质过氧化
研究显示IRE处理可抑制谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4）的活性，该酶是细胞内最重要的脂质过氧化物清除剂。当GPX4活性降低时，其对脂质过氧化物的清除能力下降，与ACSL4介导的脂质过氧化产生协同效应，共同推动细胞走向铁死亡。
体内实验验证协同治疗效果
在胰腺癌原位移植瘤模型中，研究人员通过小动物活体成像系统动态观察发现，铁剂预处理联合IRE治疗组肿瘤生长抑制率显著高于单一治疗组。病理切片显示联合治疗组肿瘤细胞出现典型铁死亡形态特征：线粒体皱缩、膜密度增加。重要的是，该联合策略对周围正常组织未见明显损伤。
临床样本验证ACSL4预测价值
通过对接受IRE治疗的胰腺癌患者组织样本进行免疫组化分析，发现ACSL4高表达患者的中位生存期显著优于低表达患者（16.2月 vs 9.8月），多因素分析证实ACSL4是IRE治疗的独立预后因子。
本研究系统阐明了铁稳态失衡增强胰腺癌IRE治疗敏感性的分子机制，创新性地提出了"电穿孔-铁死亡"协同抗肿瘤理论。该发现不仅为克服胰腺癌治疗抵抗提供了新思路，更重要的是建立了可预测IRE疗效的生物标志物体系。由于铁代谢调节剂和IRE技术均为临床可用手段，该研究成果具有显著的转化潜力，有望为晚期胰腺癌患者提供新的治疗选择。论文发表于《Nature Communications》杂志，为肿瘤代谢干预与物理治疗交叉领域提供了重要理论依据。
